甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）表达的缺失：一种区分肉瘤样尿路上皮癌与炎症性肌纤维母细胞肿瘤的潜在有用工具

《Modern Pathology》：Loss of Methylthioadenosine Phosphorylase (MTAP) Expression: A Potentially Useful Tool for Distinguishing Sarcomatoid Urothelial Carcinoma from Inflammatory Myofibroblastic Tumor

本研究通过免疫组化分析MTAP蛋白表达，探讨其在区分尿路上皮肉瘤样癌（SarUC）与炎症性肌成纤维细胞瘤（IMT）中的价值。结果显示，SarUC中MTAP缺失频率显著高于IMT（55% vs 4%，p<0.0001），且在双相SarUC中，MTAP缺失常见于间质成分。该指标有助于鉴别诊断，但需结合形态学及分子数据。

　　

作者：胡丽丽（Huili Li）、佩德拉姆·阿加尼（Pedram Argani）、约翰·M·格罗斯（John M. Gross）、朱静（Jing Zhu）、阿帕尔娜·帕拉瓦贾拉（Aparna Pallavajjala）、亚历山大·S·巴拉斯（Alexander S. Baras）、塔玛拉·L·洛坦（Tamara L. Lotan）、乔纳森·C·达德利（Jonathan C. Dudley）、安德烈斯·马托索（Andres Matoso）、埃兹拉·G·巴拉班（Ezra G. Baraban）

约翰霍普金斯医院病理学系，马里兰州巴尔的摩市

摘要

炎症性肌成纤维细胞瘤（IMT）和肉瘤样尿路上皮癌（SarUC）在组织学上可能存在显著重叠，但预后和临床管理方法存在显著差异。通过免疫组化（IHC）检测MTAP蛋白的表达缺失可作为9p21纯合缺失的替代指标，而9p21缺失是尿路上皮癌（UC）中常见的基因组改变。我们分析了65例SarUC和27例尿路IMT中的MTAP表达情况，以评估其在区分这两种疾病中的诊断价值。总体而言，SarUC中MTAP缺失的比例显著高于IMT（SarUC中为55%，IMT中为4%；p<0.0001）。在46例具有独立可评估的上皮和间充质成分的双相SarUC中，表达模式存在差异：最常见的情况是上皮和间充质成分均保留MTAP染色（19/46，占41%）；其次是上皮成分保留MTAP而间充质成分缺失（16/46，占35%）；还有11例（24%）的上皮和间充质成分均出现MTAP缺失。在46例双相SarUC中，没有病例表现为上皮成分MTAP缺失而间充质成分保留MTAP。对于某些难以区分的双相病例（如非侵袭性低级别乳头状UC与类似IMT的SarUC），MTAP IHC检测在判断克隆关系方面特别有用。通过对部分病例（n=11）进行下一代测序，证实了IHC检测到的MTAP缺失，并揭示了尿路上皮肿瘤的分子特征，为形态学上难以区分的SarUC病例提供了额外的诊断依据。因此，MTAP IHC检测有助于评估尿路中的梭形细胞病变，因为SarUC中MTAP缺失的比例明显高于IMT，且在双相SarUC的间充质成分中更为常见。然而，这两种病变均可能出现MTAP缺失，因此诊断尿路中的类似IMT的梭形细胞肿瘤需要综合运用形态学、免疫组化和分子生物学数据。

引言

尿路上皮癌是一种具有多种组织学类型的侵袭性恶性肿瘤，包含多种诊断困难和临床相关的亚型。肉瘤样尿路上皮癌（SarUC）生长迅速且易转移，因此需要积极治疗。SarUC患者的中位总生存期约为14个月，5年生存率约为15-37%。相比之下，尿路的炎症性肌成纤维细胞瘤（IMT）通常临床行为较为缓慢。这些肿瘤即使部分切除后也倾向于消退或保持稳定，复发率较低。IMT可发生在任何年龄，但在儿童和年轻人中更为常见，最常发生的部位包括肺、腹部和腹膜后腔。

大约50-80%的IMT存在ALK基因重排，这种重排在年轻患者中更为常见。缺乏ALK重排的IMT常伴有其他酪氨酸激酶（如ROS1或NTRK）的融合。组织学上，IMT由肥胖的梭形或上皮样肌成纤维细胞组成，伴有不同程度的纤维化和淋巴浆细胞炎症。尿路IMT的细胞密度、有丝分裂活性和坏死程度各异，有时还会与尿路上皮癌共存。在某些病例中，IMT和SarUC在形态学上存在显著重叠，这给病理学家在诊断类似IMT的梭形细胞病变时带来了挑战。老年患者中的ALK阴性病例尤为棘手，因为这两种疾病的临床后果不同：SarUC可能需要新辅助化疗和/或膀胱切除术，而IMT通常采用保守治疗，结合密切的临床随访和/或重复经尿道切除。

甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）是腺嘌呤和甲硫氨酸合成途径中的关键酶，具有肿瘤抑制作用。正常组织中广泛表达MTAP，但在多种人类肿瘤中观察到其表达异常缺失，这与肿瘤的侵袭性和不良预后相关。MTAP基因位于9p21染色体上，毗邻三个重要的肿瘤抑制基因：p16（CDKN2A）、p15（CDKN2B）和p14（由CDKN2A的另一阅读框编码）。9p21的纯合缺失见于约15%的人类癌症中，在80-90%的CDKN2A纯合缺失肿瘤中同时存在MTAP基因的缺失。IHC检测到的MTAP缺失与FISH或DNA测序确定的9p21纯合缺失高度相关，已被验证为9p21纯合缺失的替代标志物。Gorbokon等人在149种肿瘤类型中通过IHC检测到了MTAP缺失，证实了其在诊断肿瘤过程中的价值。例如，MTAP缺失有助于区分恶性间皮瘤和反应性间皮增生（尤其是肉瘤样或纤维性间皮瘤与纤维性胸膜炎）。9p21纯合缺失是尿路上皮癌中最常见的拷贝数改变。在尿路上皮癌中，MTAP缺失与9p21纯合缺失、FGFR3突变、高级别组织学分期和不良预后相关。本研究通过IHC检测尿路IMT和SarUC中的MTAP表达，以评估其在区分这两种疾病中的诊断价值。

材料与方法

本研究获得了机构审查委员会的批准。回顾了约翰霍普金斯大学病理学部门1992年至2024年间诊断为炎症性肌成纤维细胞瘤和肉瘤样尿路上皮癌（SarUC）的病例资料，其中28例IMT和68例SarUC的样本可用于MTAP免疫染色分析。

患者人口统计学特征及正常组织中的MTAP表达

共评估了27例尿路IMT，患者包括10名女性和17名男性，年龄范围为10-75岁（中位年龄46岁）；65例SarUC患者包括20名女性和45名男性，年龄范围为34-91岁（中位年龄72岁）。所有IMT和大多数SarUC（上尿路4例除外）均位于膀胱内。在非肿瘤性的尿路上皮、平滑肌、前列腺腺体和间质中均观察到MTAP的弥漫性表达。

讨论

尿路IMT和SarUC是罕见肿瘤（发病率<1%）。尽管两者在组织学上可能存在重叠，但预后和临床管理方法存在显著差异。在经尿道切除标本中，SarUC的低级别间充质成分可能与IMT相似，而细胞型IMT可能与SarUC相似，导致诊断困难。许多IMT携带ALK基因重排。ALK是多种肿瘤中的常见致癌蛋白。

作者贡献

HL和EGB负责研究概念和设计；HL、PA、JMG、JZ、AP、ASB、TLL、JCD、AM和EGB负责方法学的开发；HL、PA、JMG、JZ、AP、ASB、TLL、JCD、AM和EGB负责数据采集、分析和解释以及统计分析；所有作者均审阅并同意了最终论文内容。

数据可用性声明

本研究生成或分析的所有数据均包含在本文及其补充信息文件中。

利益冲突声明

作者声明与本研究无任何财务利益冲突。

伦理批准与参与同意

本研究已获得机构审查委员会批准（IRB#00390759），并遵循《赫尔辛基宣言》进行。

致谢

我们感谢Jon Christofersen提供的专业摄影协助。

资助

本研究得到了约翰霍普金斯大学病理学部的支持。