《Scientific Reports》：Association between betamimetics tocolysis duration and maternal adverse events: a national real-world data analysis from Japan
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早产是全球新生儿发病和死亡的主要原因。延长子宫收缩抑制剂（宫缩抑制剂）的输注时间是否以及如何影响母亲安全，是一个关键的临床管理难题。为解决此问题，研究人员基于日本全国诊断程序组合数据库，开展了一项大型回顾性队列研究，分析了2012年至2023年间近9.7万名接受盐酸利托君（ritodrine）治疗的孕妇数据。结果表明，较长的维持期治疗（≥4天）显著增加静脉血栓栓塞、妊娠期糖尿病和肝功能障碍风险；而较短疗程（≤2天）则与心力衰竭和肺水肿关联更强。这提示，母体不良事件的谱系随治疗时长而变化，临床监测应基于治疗时长进行个体化管理。
迎接新生命是每个家庭的期盼，然而，早产的到来常常打乱这份喜悦。为了给胎儿争取宝贵的成长时间，医生们常使用药物来抑制子宫收缩，这种治疗被称为子宫收缩抑制疗法（tocolytic therapy）。其中，盐酸利托君（ritodrine hydrochloride）是一种经典的β2肾上腺素受体激动剂（简称β受体激动剂），在临床上应用已久。但是，关于这种药物应该用多久，医学界一直存在考量。一方面，短期用药（通常建议不超过48小时）能赢得为胎儿注射促进肺部成熟的激素（即产前皮质类固醇）以及将孕妇转运到更高级别医院的时间。另一方面，临床上确实存在需要延长用药来控制宫缩的情况。然而，延长用药时间是否会带来更多风险？不同时长的治疗，对母亲健康的影响模式是否不同？这些问题在过去缺乏大规模、基于真实世界的明确证据。因此，为了澄清盐酸利托君输注时长与母体不良事件之间的关联，一项基于日本全国数据的大型研究应运而生。
为了回答这些问题，研究人员进行了一项大规模的回顾性队列研究，分析了来自日本全国性“诊断程序组合”数据库（Diagnosis Procedure Combination database）中，从2012年4月至2023年3月期间接受盐酸利托君静脉输注的96,991名孕妇的数据。他们根据用药天数，将暴露情况分为两组：急性期子宫收缩抑制疗法（Acute Tocolysis, AT，定义为输注≤2天）和维持期子宫收缩抑制疗法（Maintenance Tocolysis, MT，定义为输注≥4天），以区分不同的治疗策略。
研究结果
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总体用药情况分布：在接受盐酸利托君治疗的患者中，有21.45%接受了急性期治疗，而高达78.55%的患者接受了维持期治疗，这表明在临床实践中，延长用药的情况相当普遍。
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不同输注时长与特定母体不良事件的关联：
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维持期治疗的突出风险：与急性期治疗相比，维持期治疗（MT）与几种母体不良事件（Maternal Adverse Events, MAEs）的风险显著升高密切相关。具体而言，MT强烈关联于静脉血栓栓塞（Venous Thromboembolism， VTE），其风险是AT组的1.68倍（比值比[Odds Ratio, OR]=1.68, 95%置信区间[Confidence Interval, CI]=1.40–2.02）。同时，MT也大幅增加了妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）的风险（OR=3.19, 95% CI=2.50–4.06），以及肝功能障碍（Liver Dysfunction）的风险（OR=3.03, 95% CI=2.02–4.55）。
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急性期治疗的风险特征：值得注意的是，更短疗程的急性期治疗（AT）也并非绝对安全。数据显示，AT与心力衰竭（Heart Failure, HF）和肺水肿（Pulmonary Oedema）的风险关联反而更强，其OR值分别为1.30（95% CI=1.01–1.67）和1.41（95% CI=1.01–1.96）。这表明即使是短期输注，心血管系统的风险依然存在，且不容忽视。
结论与讨论
这项基于全国真实世界数据的研究清晰地揭示，盐酸利托君输注治疗引发的母体不良事件谱系并非一成不变，而是随着治疗持续时间的延长而发生显著变化。研究结论强调了“治疗时长特异性”监测的重要性。
首先，研究确认了既往指南建议限制用药在48小时内的合理性，因为延长至维持期治疗会显著增加孕妇发生代谢性（如妊娠期糖尿病）和血栓性（如静脉血栓栓塞）并发症的风险。这提示在临床进行长期输注时，需要对血糖、肝功能以及凝血功能保持高度警惕。
其次，研究一个关键的发现是，即使是短期的急性期治疗，其与急性心血管事件（心力衰竭、肺水肿）的关联性反而更强。这一结果打破了“用药时间越短风险越低”的简单假设，明确指出较短的治疗疗程并不能消除心血管风险。因此，研究人员强调，对孕妇的监护必须从治疗一开始就立即进行严格的心肺功能评估，而非等到治疗延长后才加强关注。
总而言之，这项研究为早产宫缩抑制治疗的临床管理提供了重要且细致的循证依据。它表明，对于接受盐酸利托君治疗的孕妇，临床监测策略应当根据计划或实际的输注时长进行个性化调整：在治疗起始阶段，无论预期疗程长短，都应进行密集的心血管系统评估；而当治疗需要延长时，监测重点则应更多地转向预防和早期发现代谢及血栓并发症。这种“因时制宜”的监测理念，有助于在努力延长孕周的同时，最大限度地保障母亲的安全。该研究成果已发表于国际期刊《Scientific Reports》上。
