《Scientific Reports》：The association between early pregnancy infection with SARS-CoV-2 and fetal birth defects: a prospective study
编辑推荐：
为解决妊娠期SARS-CoV-2感染对胎儿先天畸形影响证据不足的问题，研究人员开展了一项多中心前瞻性队列研究，纳入了1127名孕早期孕妇（感染组535人，对照组592人）。结果显示，感染组单胎妊娠总出生缺陷率显著高于对照组（9.2% vs. 4.7%, p= 0.004），心血管系统畸形尤为突出（3.4% vs. 1.5%, p= 0.048）。多变量分析确定孕早期感染是独立危险因素（RR = 2.25）。该研究强调了孕早期病毒暴露时机的重要性，并提示需加强暴露孕妇的产前监测。
新生命的孕育本应充满喜悦与期待，但一场席卷全球的疫情却给准妈妈们带来了前所未有的担忧。大量证据表明，妊娠期感染SARS-CoV-2（即导致COVID-19的病毒）会增加胎盘损伤、胎儿窘迫等风险。然而，一个关键的科学问题仍未得到充分解答：如果感染发生在胎儿器官形成的关键时期——也就是孕早期，是否会对胎儿发育造成更深远的伤害，导致先天性的结构或功能异常？尽管动物研究和个案报告有所提示，但关于孕早期SARS-CoV-2感染与出生缺陷之间关联性的大规模、高质量人群研究证据依然匮乏。这不仅困扰着临床医生进行孕期咨询和管理，也让无数家庭在孕育新生命的过程中平添焦虑。为了填补这一知识空白，并为制定科学的孕期保健策略提供依据，一项严谨的科学调查势在必行。
本研究发表在《Scientific Reports》期刊上，研究人员针对上述问题，开展了一项多中心前瞻性队列研究。他们在中国三家医院前瞻性招募了1127名处于孕早期的孕妇，并根据其SARS-CoV-2感染状态分为两组：感染组（535名）和未感染对照组（592名）。研究团队系统收集了孕妇的临床特征、COVID-19相关症状与治疗信息，并对所有婴儿的出生结局进行了严密的随访与分析，旨在揭示孕早期感染与后续胎儿出生缺陷之间的真实关联。
为了开展这项研究，作者主要运用了以下几个关键技术方法：首先，研究采用了前瞻性队列研究设计，在结局发生前确定研究对象并分组，能有效减少回忆偏倚，因果论证强度较高。其次，研究人群来自中国的三家医院，构成了一个多中心临床队列。在数据分析阶段，研究者使用了多变量逻辑回归分析，在控制潜在混杂因素后，计算了相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI），以评估孕早期SARS-CoV-2感染作为出生缺陷独立危险因素的效应大小。
研究结果
- 1.
研究人群特征与感染情况：感染组与对照组孕妇在年龄、孕产史等基本人口学特征上无显著差异，确保了可比性。感染组孕妇中，大多数（81.5%）为无症状或轻症感染，这反映了奥密克戎（Omicron）变异株流行期间的真实感染谱。
- 2.
出生缺陷发生率比较：在排除了双胎妊娠后，针对单胎妊娠的分析显示，感染组的总出生缺陷发生率显著高于对照组（9.2% vs. 4.7%, p= 0.004）。这表明孕早期SARS-CoV-2感染与胎儿出生缺陷风险增加存在统计学上的显著关联。
- 3.
各类出生缺陷的分布：研究进一步分析了具体缺陷类型。在观察到的各类缺陷中，心血管系统畸形的发生率在感染组中尤为突出，显著高于对照组（3.4% vs. 1.5%, p= 0.048）。其他类型的缺陷，如泌尿系统缺陷、神经系统缺陷、染色体异常等，在两组间也观察到数值上的差异，但未达到统计学显著水平。
- 4.
独立危险因素分析：通过多变量分析校正潜在混杂因素后，研究发现孕早期SARS-CoV-2感染（RR = 2.25, 95%CI 1.38–3.56; p= 0.001）和双胎妊娠（RR = 4.52, 95%CI 1.83–8.95; p= 0.002）是胎儿出生缺陷的独立危险因素。这意味着，在考虑了其他因素后，孕早期感染会使出生缺陷的风险增加约2.25倍。
结论与讨论
本研究的核心结论明确：孕早期（妊娠头三个月）感染SARS-CoV-2与胎儿出生缺陷的风险显著增加相关，其中心血管系统畸形风险的上升尤为明显。此外，孕早期感染被确定为出生缺陷的一个独立危险因素。
这一发现具有多重重要意义。首先，它将病毒暴露的“时机”重要性提升到了关键位置，提示胎儿器官发育的关键窗口期对SARS-CoV-2尤为敏感。这超越了既往更多关注中晚期妊娠并发症的研究范畴，为理解该病毒的全孕期影响提供了新视角。其次，研究结果为临床实践提供了直接指导。鉴于大量感染表现为无症状或轻症，本研究结果警示，即使母亲症状轻微，孕早期感染仍可能对胎儿发育构成潜在威胁。因此，它强烈支持对孕早期有SARS-CoV-2暴露史的孕妇实施加强的产前监测，特别是针对胎儿心脏等器官的结构筛查，以便早期发现异常。
尽管研究存在一些局限性，例如主要反映奥密克戎变异株流行期的情况，以及无法完全排除所有未测量的混杂因素，但其前瞻性设计、多中心来源和严谨的分析方法，使得证据强度较高。该研究不仅回答了最初的科学问题，填补了证据空白，更开启了新的探索方向，呼吁未来研究深入揭示SARS-CoV-2干扰胎儿发育的分子与细胞机制（致病机制），并评估不同病毒变异株、疫苗接种状态对这一风险的可能影响，从而为全球范围内的孕产妇保健提供更精准的决策依据。
