《Scientific Reports》：Randomized study of the efficacy, safety, and pharmacokinetics of SPR720 for the treatment of Mycobacterium avium complex pulmonary disease
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为解决难治性鸟分枝杆菌复合体肺病（NTM-PD）的治疗难题，研究人员开展了口服抗生素SPR720的Ⅱ期临床试验。研究评估了不同剂量（500 mg及1000 mg QD）为期56天的疗效与安全性。结果显示，该药物仅表现出有限的抑菌活性，未能显著降低痰菌负荷，且多数患者出现剂量依赖性、可逆的肝酶升高。该研究为靶向DNA促旋酶B亚基（GyrB）的新型疗法提供了重要临床数据。
在呼吸系统感染的隐秘角落里，鸟分枝杆菌复合体（Mycobacterium avium complex, MAC）引发的肺病，正悄然成为困扰全球，特别是免疫力正常的中老年人群的一大健康挑战。这种非结核分枝杆菌肺病（Nontuberculous mycobacterial pulmonary disease, NTM-PD）病程漫长、症状顽固，治疗犹如一场持久战。然而，现有的标准疗法疗程动辄长达数月甚至数年，药物副作用大，患者耐受性差，且治疗失败和复发率居高不下。因此，临床迫切期待新型、高效且更易耐受的口服抗菌药物问世。SPR720，一种氨基苯并咪唑类前体药物，正是带着这样的希望而来。它在体内能迅速转化为活性成分SPR719，精准地抑制分枝杆菌DNA促旋酶B亚基的ATP酶活性，从而阻断细菌DNA复制。那么，这种靶向明确的新药，在真实的患者群体中表现如何？能否为NTM-PD治疗带来突破？这正是刊登于《Scientific Reports》上的这项随机对照研究试图解答的核心问题。
为了评估SPR720的临床价值，研究团队采用了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验设计。关键技术方法包括：将符合条件的结节性支气管扩张型NTM-PD患者随机分组，分别接受安慰剂、SPR720 500 mg每日一次或1000 mg每日一次治疗，疗程56天；采用每周痰液细菌负荷（以log10CFU/mL计量）和痰培养转阴时间作为主要疗效终点；通过系统性的药代动力学采样分析药物在人体内的代谢特征；并严格按照CTCAE标准监测和记录治疗期间出现的不良事件，以全面评估其安全性与耐受性。
疗效评估：有限的抑菌作用
研究的主要疗效终点分析显示，无论是每周痰菌log10CFU/mL的变化，还是痰培养转阴的时间，SPR720的两个剂量组（500 mg QD与1000 mg QD）与安慰剂组之间均未观察到统计学上的显著差异。同时，500 mg与1000 mg剂量组之间也未显示出明显的剂量-效应关系。这意味着，在56天的治疗期内，SPR720未能显著降低患者呼吸道中的MAC细菌载量或加速细菌清除。不过，数据也提示，在治疗期间，已有的一些抑菌效应得以维持，并未出现细菌载量的反弹。
安全性分析：突出的肝脏毒性
与疗效的“平淡”形成对比的是其显著的安全性问题。治疗中出现的不良事件发生率在SPR720组中相当高：500 mg QD组为100%，1000 mg QD组为90%，而安慰剂组为75%。更值得关注的是，在总共接受SPR720治疗的17名患者中，有11人（65%）出现了剂量依赖性的肝酶升高，其中3人（18%）达到了3级毒性（严重）水平。所幸这些肝酶异常在停药后是可逆的。这表明，肝脏毒性是SPR720一个常见且重要的不良反应。
药代动力学特征
研究同时分析了SPR720及其活性代谢物SPR719在患者体内的暴露情况，为理解其药效与毒性的关系提供了数据基础。然而，详细的药代动力学参数与疗效终点之间的关联并未在摘要中明确揭示。
综合以上结果，本研究得出结论：在这项针对结节性支气管扩张型鸟分枝杆菌复合体肺病的短期临床试验中，口服SPR720仅表现出有限的抑菌活性，未能达到显著降低痰菌负荷的主要疗效目标。同时，该药物在多数患者中引起了剂量依赖性、可逆性的肝酶升高，安全性问题突出。这些发现表明，虽然SPR720通过抑制DNA促旋酶B亚基（GyrB）的机制在理论上具有吸引力，但其在当前给药方案下的临床获益-风险比并不理想。该研究的重要意义在于，它提供了关于这一新型GyrB抑制剂的首批关键临床数据，清晰揭示了其在疗效和安全性方面的局限。这不仅为药物研发者指明了下一步优化方向（如调整剂量、探索联合疗法或筛选更敏感的患者亚群），也为整个NTM-PD治疗领域的药物开发提供了宝贵的现实参考，即针对此类顽固感染，寻找兼具强效、安全且便于长期口服的新药依然任重道远。该研究已于2022年9月8日在ClinicalTrials.gov注册（编号NCT05496374）。
