阿尔茨海默病中的神经递质分布与神经退行性病变模式

《Neurobiology of Aging》：Neurotransmitter landscape and neurodegeneration patterns in Alzheimer’s Disease

阿尔茨海默病患者脑代谢异常与谷氨酸（mGluR5）和5-羟色胺（5HT2a）受体分布存在空间关联，其代谢脆弱性与MMSE评分下降及淀粉样蛋白沉积量相关。

　　

卢西亚·阿尔金蒂（Lucia Argenti）|费德里科·马萨（Federico Massa）|马蒂亚·洛萨（Mattia Losa）|洛伦佐·隆巴多（Lorenzo Lombardo）|路易吉·洛伦齐尼（Luigi Lorenzini）|恩里科·佩拉（Enrico Peira）|卢卡·索菲亚（Luca Sofia）|斯特凡诺·拉法（Stefano Raffa）|詹马里奥·桑布切蒂（Gianmario Sambuceti）|萨拉·加尔巴里诺（Sara Garbarino）|温迪·克雷斯帕（Wendy Khrespa）|朱莉娅·博佐（Giulia Bozzo）|维吉尼亚·佩拉戈蒂（Virginia Pelagotti）|玛蒂娜·普尔泽（Martina Pulze）|洛伦佐·瓜尔科（Lorenzo Gualco）|梅姆哈兹·哈梅达尼（Memhaz Hamedani）|亚历西奥·奇罗内（Alessio Cirone）|西蒙娜·弗朗西亚（Simona Francia）|安德烈亚·布鲁尼奥洛（Andrea Brugnolo）|尼古拉·吉尔特勒（Nicola Girtler）|马泰奥·帕尔迪尼（Matteo Pardini）

意大利热那亚大学神经科学、康复医学、眼科、遗传学以及母婴健康系（DINOGMI）

摘要

阿尔茨海默病（AD）中神经递质系统的改变仍部分未被完全理解，这主要是由于在体内同时直接评估这些系统的复杂性。为填补这一知识空白，最近提出了将标准化多示踪剂神经递质数据与已建立的疾病生物标志物（包括[¹⁸F]FDG-PET）相关联的方法。 我们回顾性地纳入了90名AD患者（平均年龄72.8±7岁，迷你精神状态检查（MMSE）得分24±4.1分）和42名健康对照组（HC，平均年龄70±8.5岁，MMSE得分29±0.8分），所有参与者均在基线时接受了[¹⁸F]FDG-PET扫描和MMSE测试。所有AD诊断均通过阳性淀粉样蛋白标志物（脑脊液或淀粉样蛋白PET）得到确认。我们对AD组和HC组进行了基于体素的分析，以探讨大脑相对代谢减低的情况，然后使用JuSpace工具箱研究了大脑代谢减低与针对谷氨酸（mGluR5）、GABA（GABA-a）、多巴胺（D1, D2, FDOPA）、血清素（SERT, 5HT1a, 5HT1b, 5HT2a, 5HT4）、去甲肾上腺素（NAT）和胆碱（VAChT）系统的PET图像之间的空间相关性。所得到的显著结果随后与MMSE评分以及通过淀粉样蛋白PET测量的皮质淀粉样蛋白负担进行了关联分析。 AD患者的大脑相对代谢减低分布与5HT2a和mGluR5的分布图存在空间关联（p=0.02，r=-0.11）。5HT2a和mGluR5的区域相对分布都与较低的MMSE评分相关，且5HT2a还与较高的脑部淀粉样蛋白负担相关。 这些发现与最近的多模态成像研究结果一致，表明血清素能和谷氨酸能受体密集区域在AD中可能表现出更易受代谢影响的特点，这对认知功能障碍具有相关性。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，影响着全球数百万人，给个人和医疗系统带来了巨大负担（Scheltens等人，2020年）。 多年来，人们为阐明AD的病理生理机制付出了大量努力，发现了宏观的大脑变化以及微观特征，如β-淀粉样蛋白斑块的积累和过度磷酸化的tau蛋白及神经纤维缠结（Kim等人，2012年；Bloom，2014年）。虽然这些病理特征已广为人知，但越来越多的尸检和体内成像研究也关注特定神经化学失衡的作用，例如单胺类物质的改变（Trillo等人，2013年），这些失衡可能成为影响AD进展和改善生活质量的潜在药物靶点。尸检发现和体内分子成像研究均表明，在神经退行性疾病中存在特定的神经递质缺陷（即不同的神经化学结构），这些缺陷常常影响错误折叠蛋白质的沉积、区域性神经退化及认知功能（Sharma等人，2024年）。 例如，单胺类系统完整性的变化在AD早期阶段就很重要（Trillo等人，2013年），因为它们会影响认知功能和神经精神症状（Trillo等人，2013年）；另一方面，其他神经递质（如谷氨酸）的失衡被认为通过兴奋毒性导致神经元损伤（Wang和Reddy，2017年；?imi?等人，2017年）。现有证据的一个局限性在于难以在临床人群中同时直接评估多种神经递质的化学过程，例如通过神经病理学分析或靶向分子成像示踪剂。 在这项不断发展的研究中，我们旨在描述AD相关代谢减低与标准化神经递质受体分布之间的空间对应关系，并探讨其与认知表现和淀粉样蛋白负担的关系。具体而言，我们研究了神经退行模式如何与不同神经递质系统的区域分布相关联，以及这些关联如何与脑部淀粉样蛋白负担和认知表现相关。我们使用了JuSpace工具箱（版本2.0，https://github.com/juryxy/JuSpace）（Dukart等人，2021年）来正式评估[¹⁸F]氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（[¹⁸F]FDG-PET）图像与来自标准化队列的神经递质受体和转运蛋白的区域分布之间的空间相关性。JuSpace在大型多模态队列中的最新研究（Bi等人，2025年；Morais等人，2025年）强调了AD及相关综合征中更广泛的神经递质参与，支持了特定综合征的神经化学特征的概念。我们的研究问题有三个： 1. 神经递质结构与区域神经退化之间是否存在空间关联？ 2. 认知衰退是否与特定神经递质水平升高的皮质区域的神经退化相关？ 3. 通过淀粉样蛋白PET评估的脑部淀粉样蛋白负担与表达较高水平特定神经递质的皮质区域的参与度之间是否存在关联？

患者信息

我们回顾性地纳入了90名患者（平均年龄72.8±7岁，37%为男性），根据当前诊断标准（Jack等人，2018年）被诊断为AD，时间跨度为2009年1月至2023年5月。患者符合以下纳入标准：症状持续时间少于两年——其中症状发作定义为患者和/或护理人员首次报告的认知问题，并在临床访谈中得到确认。

结果

AD患者和健康对照组的主要人口统计学和临床特征详见表1。 简而言之，患者和对照组在性别和教育水平上没有显著差异；患者年龄略大，其MMSE评分显著低于对照组，这与预期一致。

讨论

在这项研究中，我们探讨了多种神经受体的空间分布与AD患者的大脑代谢、脑部淀粉样蛋白负担及认知功能之间的关联。 我们发现，5HT2a和mGluR5受体密度高的脑区与AD患者中相对代谢减低的区域存在空间关联。此外，5HT2a受体的分布与通过淀粉样蛋白PET成像评估的淀粉样蛋白负荷也有关联。

验证

我们确认本研究符合伦理标准，具有原创性，尚未在其他地方发表，目前也没有接受其他地方的发表考虑。所有合著者均已阅读并批准了本手稿。作者们没有需要披露的利益冲突。我们希望您能支持这篇论文，并考虑在《神经生物学老化》（Neurobiology of Aging）杂志上发表。

未引用参考文献

（Kepe等人，2006年）

资助 本研究部分得到了意大利卫生部对IRCCS Ospedale Policlinico San Martino的支持（Fondi per la Ricerca Corrente [资助给MP]，5x1000启动计划 [资助给DA]，以及PNRR POC [资助给SM]）；同时得到了欧盟“下一代EU”计划（NRRP M6C2）——投资2.1项目（旨在加强NHS的生物医学研究）的支持，以及意大利大学和研究部（MUR）、国家恢复与韧性计划（NRRP）和MNESYS项目（PE0000006）的资助。

CRediT作者贡献声明 萨拉·加尔巴里诺（Sara Garbarino）：撰写、审稿与编辑、方法学、数据分析。 温迪·克雷斯帕（Wendy Khrespa）：撰写、审稿与编辑、方法学、数据管理。 斯特凡诺·拉法（Stefano Raffa）：撰写、审稿与编辑、可视化、方法学、数据管理。 詹马里奥·桑布切蒂（Gianmario Sambuceti）：撰写、审稿与编辑、监督、方法学、数据管理。 沙扎德·阿里（Shazhad Ali）：撰写、审稿与编辑、软件开发、数据分析。 米凯莱·皮亚纳（Michele Piana）：撰写、审稿与编辑、验证、监督、方法学、数据分析。

利益冲突声明 BO：接受了G.E. Healthcare的研究资助。 MP：接受了诺华（Novartis）和纽迪希亚（Nutricia）的研究支持，并从诺华、默克（Merck）、礼来（Lilly）和BioGen获得了费用。 FM：从罗氏诊断（Roche Diagnostics）和礼来（Lilly）获得了演讲酬金。 DA：从Fidia、Jazz和Lundbeck获得了演讲、咨询和董事会参与的酬金。 SM：从G.E. Healthcare获得了演讲酬金。 所有其他作者均无利益冲突。