《Next Nanotechnology》：Advancing Repaglinide delivery: Development and evaluation of optimized liposomal systems
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本研究旨在解决瑞格列奈(RPG)口服生物利用度低(约50%)、血浆半衰期短(约1小时)导致的频繁给药问题。研究人员设计了一种新型缓释脂质体递送系统，通过脂质-聚合物杂化策略，实现了高达99.55%的药物包封率与长达12小时的持续释放。体内实验证实该系统能更持久地降低血糖，为克服RPG的药代动力学局限性提供了新策略。
糖尿病已成为全球最主要的公共卫生挑战之一，尤其是在中国，患病人数呈持续上升趋势。作为一种以高血糖为特征的代谢性疾病，2型糖尿病的管理在很大程度上依赖于安全有效的口服降糖药物。瑞格列奈(Repaglinide, RPG)作为餐时胰岛素促泌剂，是治疗2型糖尿病的一线药物之一。然而，它在临床应用中也存在显著的局限性：其口服生物利用度仅约50%，且血浆半衰期极短，仅约1小时。这导致药物在体内作用时间短暂，患者需要一日多次随餐服用，不仅降低了用药依从性，也难以实现平稳持久的血糖控制。这些“短板”源于其水溶性差（属于生物药剂学分类系统II类药物）和显著的肝脏首过代谢。因此，开发一种能够提高RPG生物利用度并实现长效缓释的递送系统，对于改善患者预后、优化糖尿病治疗管理具有迫切且重要的临床意义。
为了解决这一难题，来自Acharya and BM Reddy College of Pharmacy的研究团队在《Next Nanotechnology》上发表了一项开创性研究。他们创新性地将脂质体(Liposome)技术与聚合物技术相结合，开发了一种新型、优化的瑞格列奈脂质体缓释递送系统，旨在攻克现有疗法的药代动力学瓶颈。
为开展此项研究，研究者主要应用了以下几项关键技术方法：首先，采用薄层水化-手摇法(Hand-shake thin-film hydration method)制备了9种不同配方的脂质体。其次，通过傅里叶变换红外光谱(FT-IR)和差示扫描量热法(DSC)进行了药物-辅料相容性研究。接着，使用光学显微镜和扫描电子显微镜(SEM)对脂质体进行表征，包括粒径、形态、多分散指数(PDI)和zeta电位分析。最后，通过体外透析膜扩散实验评估了药物的释放行为，并应用多种数学模型（如零级、一级、Higuchi和Korsmeyer-Peppas模型）分析其释放动力学。此外，研究还采用了四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠模型进行体内药效学评价，并通过为期90天的稳定性研究（遵循ICH Q1A(R2)指南）考察了制剂在加速与长期条件下的稳定性。
3. 结果与讨论
3.1. FT-IR光谱分析
通过对纯RPG及其与磷脂等辅料物理混合物的FT-IR光谱进行比较，发现关键特征峰（如3321 cm-1处的N-H伸缩振动、1692 cm-1处的C=O伸缩振动）未发生显著偏移或消失。这表明在制剂过程中，药物与辅料之间不存在化学不相容性，为后续配方的成功开发奠定了基础。
3.2. DSC分析
差示扫描量热法分析结果显示，纯RPG在135.2°C处有一个尖锐的吸热峰，对应其熔点。在RPG-磷脂物理混合物的热谱图中，RPG的熔融峰为134.8°C，变化微小（< 1°C），且未出现新的热事件。这再次确认了药物在脂质体基质中保持其原有的结晶状态，没有发生明显的物理化学相互作用。
3.3. 已开发脂质体制剂的表征
3.3.1. 粒径与包封效率分析
研究制备了9种脂质体配方(F1-F9)，其平均粒径在2.01至5.34微米之间。包封效率(Eentrapment Efficiency)差异显著，其中F2配方达到77.1%，而表现最佳的F9配方则高达99.25 ± 0.432%。这证明了脂质体系统对RPG具有极高的包裹能力。
3.3.2. SEM分析
扫描电子显微镜观察显示，优化后的脂质体（F9）呈球形，且表面形态均匀，结构完整。这一直观的图像结果证实了制剂工艺的成功，形成了规则、分散性良好的微米级囊泡。
3.3.3. Zeta电位和多分散指数测量
优化配方F9的zeta电位为+49.03毫伏。如此高的正电势主要归因于配方中加入了壳聚糖(Chitosan)聚合物，强烈的静电排斥力有利于维持胶体分散体系的长期稳定性。同时，其多分散指数(Polydispersity Index, PDI)低至0.053，表明脂质体颗粒的粒径分布非常均匀。
3.3.4. 体外药物释放研究与药物释放动力学
体外释放研究在12小时内进行。结果显示，F6和F9配方表现出更优的释放行为，其中最优配方F9在12小时内的累积药物释放(Cumulative Drug Release, %CDR)达到85.21 ± 0.002%。对释放数据进行动力学模型拟合发现，所有配方的药物释放过程最符合Higuchi模型（F9的R2 = 0.9812），表明释放机制主要由扩散控制。进一步的Korsmeyer-Peppas模型分析则提示释放过程属于非Fickian扩散（即反常扩散），意味着药物释放同时受扩散和脂质体基质溶蚀两种机制支配。
3.3.5. 体内研究
在四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠模型中，研究者比较了优化脂质体F9与市售RPG制剂的降血糖效果。虽然市售制剂在给药后初期（如第4小时）表现出更快的降糖作用，但F9脂质体在后续时间点（第6和12小时）展现了更显著且持久的血糖控制能力。这表明开发的脂质体制剂成功实现了药物的缓释，延长了药效持续时间，与体外释放结果一致。
3.3.6. 稳定性研究
根据国际协调会议(ICH)指南进行的稳定性研究表明，优化配方F9在冷藏条件（2–8°C）下储存90天后，其包封效率和累积释放率均保持在较高水平（包封效率95.20 ± 0.32%，%CDR为81.20 ± 0.00%），而在室温中间条件下储存则性能下降更明显。这确定了该脂质体制剂的最佳储存条件，为其实际应用提供了关键数据。
4. 讨论与结论
本研究成功开发并评估了一种用于递送瑞格列奈的优化脂质体系统，有效应对了该药物因快速清除和显著首过代谢带来的临床挑战。通过引入壳聚糖-甘油磷酸盐复合物，研究团队创造性地构建了一个脂质-聚合物杂化体系。该体系不仅实现了前所未有的高药物包封率（接近完全包封），还赋予了脂质体高正电性zeta电位和低多分散指数，确保了制剂出色的物理稳定性和均匀性。体外释放动力学分析明确了其以扩散为主导的缓释特性，体内药效学实验则直接验证了其延长降血糖作用时间的优势。
这项工作的核心意义在于，它不仅仅是一种简单的剂型改良。它代表了一种针对BCS II类药物（低溶解度高渗透性）系统性递送难题的、具有转化潜力的解决方案。所开发的脂质体系统通过提高包封率和实现长效缓释，有望将瑞格列奈的给药频率从一日多次减少至一日一次或两次，从而大幅提升2型糖尿病患者的用药便利性和治疗依从性。同时，稳定性研究结果为其工业化生产和临床储存提供了可行性依据。综上所述，这项由Rabi S. Chakraborty、Roopa Karki、Sonam M. Gandhi、Naitikkumar D. Trivedi、Bhupendra G. Prajapati和Devesh U. Kapoor共同完成的研究，为改善瑞格列奈乃至同类药物的治疗效果开辟了一条新的技术路径，是纳米技术与药剂学交叉应用于解决实际临床问题的成功范例。
