《Movement Disorders》：White Matter Matters: A Magnetic Resonance Imaging Study with Clinical Correlates in Primary Brain Calcification
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本研究通过3T磁共振成像(MRI)系统探究原发性脑钙化症(PBC)患者的白质(WM)改变及其临床关联。研究发现，与钙化评分(TCS)临床相关性不佳不同，特定白质病变（尤其类似脑白质营养不良的条带状白质病）与认知障碍、帕金森综合征(MDS-UPDRS-III评分升高)、小脑症状及精神障碍显著相关，提示白质改变可能是PBC临床表型异质性的关键影像学解释。
背景
原发性脑钙化症（Primary Brain Calcification, PBC），既往称为Fahr病，是一种成年期发病的遗传性神经退行性疾病，以基底神经节（Basal Ganglia, BG）钙质沉积为特征，幕上及幕下其他解剖区域也可能受累。其临床表现差异显著，约三分之二的患者会出现运动障碍（尤其是帕金森综合征）、认知能力下降或精神疾病，而另一些患者则终身无症状。计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）被认为是PBC诊断的金标准，并提出了总钙化评分（Total Calcification Score, TCS）来半定量评估钙化严重程度。然而，TCS与患者临床表现的类型和严重程度仅部分相关，疾病进程和预后的异质性在很大程度上仍未得到解释。
磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）对检测疾病相关的组织改变更为敏感，但由于其对钙化检测的敏感性较低，在PBC中的应用较少。既往研究表明PBC中认知障碍与大脑白质（White Matter, WM）改变存在关联，提示WM改变可能是临床受累的影像学生物标志物。然而，这些研究多局限于幕上区域，对WM改变的表征不足，且缺乏基因数据支持。因此，本研究旨在全面表征PBC队列中幕上和幕下WM的改变，探究其与疾病进程、基因病因学的关系，及其对患者临床表型的贡献。
方法
本研究为一项病例对照、横断面MRI及临床研究。研究对象为帕多瓦大学神经内科随访的PBC队列。最终纳入50名患者及50名性别、年龄匹配的无神经系统疾病对照者。所有患者均接受了基因检测，使用涵盖所有已知钙化相关基因的定制面板进行下一代测序（Next Generation Sequencing, NGS）。
所有脑部MRI扫描均在3.0 T磁共振扫描仪上完成，核心序列包括三维液体衰减反转恢复（3D Fluid-Attenuated Inversion Recovery, FLAIR）序列和二维弥散加权成像（2D Diffusion Weighted Imaging, DWI）序列（包括表观弥散系数[Apparent Diffusion Coefficient, ADC]图）。扫描结果由两位神经放射科医师评估。
WM改变的评估主要基于FLAIR和DWI序列。幕上WM改变被分类为：（1）无；（2）血管样散在病灶；（3）类似脑白质营养不良的条带状高信号（即白质与较薄的前后向正常白质层交织）。此外，还描述了病变的区域模式（整体性或主要前/后部受累，对称或不对称）、解剖位置（脑室旁[距室管膜<1 cm]、深部、和/或近皮质[距皮质<0.5 cm]）以及WM改变的严重程度（轻度或重度）。对于无条带状信号改变的患者，使用Fazekas量表来比较患者与对照组在半卵圆中心（Centrum Semiovale, CSO）的WM改变。小脑WM受累则评估为无、轻度或重度。
所有患者均接受了完整的神经学和神经心理学评估，以确定其运动和认知状态。使用蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评估整体认知功能。焦虑和抑郁通过临床病史采集及专用量表评估。运动症状（帕金森综合征和小脑体征）被分类为存在/不存在，并使用运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分（Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale-Part III, MDS-UPDRS-III）对帕金森综合征进行评分。统计分析采用卡方检验、Fisher精确检验、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验或Student's t检验。采用偏差校正的广义线性模型对条带状幕上WM及小脑白质病变与临床和影像学变量的关联进行多变量分析。
结果
研究对象特征
共纳入50名患者（平均年龄：56.5 ± 12.6岁；26名女性）。临床表现方面，56%有运动障碍，42%有认知能力下降，72%有神经精神症状（焦虑/抑郁），20%无症状。在50名患者中，34名（68%）检测到PBC相关基因变异，包括SLC20A2、MYORG、PDGFB、PDGFRB、XPR1等，另有16名（32%）基因检测阴性。
白质改变的发现与模式
总体而言，41/50（82%）的患者发现了幕上WM异常，主要表现为FLAIR序列上的高信号伴ADC值升高。
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条带状幕上白质病（类似脑白质营养不良）在21/50（42%）的患者中被发现。其在所有病例中均累及深部白质，并常扩展至脑室旁区域（19/21, 90.5%）。15/21（71.4%）的病例被分类为重度。这种改变常表现为弥漫性半球受累或前部为主，并伴有中间白质相对保留的特征性模式，即使在最严重的病例中，U型纤维也未被累及。
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散在的血管样病灶在32/50（64%）的患者中被发现，其中12名患者同时存在条带状和散在的病变。
白质改变与遗传学和钙化的关联
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条带状受累在确诊遗传学诊断的患者中更为常见（16/30 vs 2/16, P=0.01），尤其是在MYORG（9/10, 90%）和PDGFB/PDGFRB（5/8, 62.5%）突变携带者中，而在SLC20A2突变携带者中较少见（3/12, 25%）。
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条带状幕上白质病的存在与更高的TCS显著相关，并且与CSO白质、豆状核和尾状核的钙化亚评分（基于TCS）的更高严重程度相关。多变量分析显示，只有CSO白质钙化与条带状改变显著相关（P=0.002）。所有有条带状WM改变的患者也都有CSO钙化，而21/25（84%）有CSO钙化的患者存在WM条带状受累。
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患者的Fazekas评分与对照组无显著差异，且随年龄增长而增加。明确的基因诊断与Fazekas评分>0无关。
小脑白质改变
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16/50（32%）的PBC患者发现小脑WM改变，而对照组中无此发现。其中12/50（24%）为重度，4/50（8%）为轻度。
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小脑WM改变在有遗传学诊断的病例中更常见（13/30 vs. 1/16, P=0.016），且在MYORG突变携带者中几乎普遍存在（8/9）。
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有小脑WM改变的患者TCS显著更高。小脑白质病更常见于有小脑皮质钙化和更高半球/蚓部钙化亚评分的患者。多变量分析显示，只有小脑半球钙化评分与小脑白质病显著相关（P=0.04）。
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小脑白质病与条带状幕上白质病显著相关（P<0.001）。
白质改变与临床表型的关联
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认知功能：任何程度的认知障碍都与幕上WM受累相关。在无WM改变、仅有散在WM改变和有条带状WM改变的患者中，认知障碍的发生率分别为11%、35%和62%（P=0.02）。校正后的MoCA评分也与白质病的存在相关（无改变 vs. 散在 vs. 条带状：25.1 ± 4.0 vs. 24.2 ± 3.0 vs 21.3 ± 4.0, P=0.01）。在条带状亚组中，WM改变的严重程度（而非弥漫/前部模式）与较低的MoCA评分存在关联趋势。此外，小脑WM改变的患者认知障碍也更常见，且MoCA评分更低。
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运动功能：小脑体征在小脑WM改变的患者中更常见（8/16 vs. 3/34, P=0.002）。非小脑运动症状的存在与WM改变无显著相关，但MDS-UPDRS-III评分在有条带状WM受累的患者中更高（12.1 ± 15.4 vs. 4.2 ± 6.4, P=0.02），且与病变严重程度呈趋势性关联。MDS-UPDRS-III评分在散在病变负荷更大的患者中也呈增高趋势。
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精神症状：焦虑和抑郁在有条带状受累的患者中更常见（19/21 vs. 17/29, P=0.02）。神经精神障碍在小脑白质病患者中也更常见，但差异未达显著性。
讨论
本研究系统调查了PBC患者的WM改变，揭示了其在严重程度、解剖位置方面的异质性，及其与遗传学和临床表现的关系。
研究区分了两种幕上WM改变模式：类似脑白质营养不良的、对称的条带状改变和血管样散在病灶。这两种改变似乎相互独立，也可能共存。条带状模式与更高的TCS及CSO钙化的存在显著相关，且在PDGFB和MYORG突变携带者中更常见。CSO钙化可能是反映不同基因相关疾病机制的早期阶段。条带状受累的严重程度与年龄无关，提示其与PBC本身的内在关联。深部WM在所有有条带状受累的受试者中均被累及，提示该区域可能更脆弱。而孤立的散在幕上WM受累在患病率和严重程度上与对照组的血管样改变无差异，支持其具有共同的小血管病病因，而非疾病特异性风险增加。
小脑WM改变在既往文献中被忽视。本研究中，32%的患者出现小脑白质病，且常与条带状幕上白质病共存，显示出从幕上到幕下受累的梯度。由于条带状幕上受累和小脑WM改变总是与局部高钙化评分相关，而一些患者有钙化但没有WM改变，表明白质病更可能继发于钙化过程。
在临床关联方面，本研究证实了PBC中幕上WM异常与认知功能受损之间的关联。重要的是，认知障碍在有条带状模式的患者中发生率是散在WM改变患者的两倍，这为某些更常与WM改变相关的基因型中报告的功能表现更差提供了可能的解释。因此，幕上条带状白质病可能成为PBC认知障碍风险的潜在影像学生物标志物。相反，没有条带状受累的PBC患者似乎表现出与年龄匹配对照组相似的血管样脑老化。小脑WM改变也从未被考虑在内，尽管有证据支持小脑在认知过程中的作用。
研究还强调了WM改变与运动症状的关联。小脑特征和小脑萎缩在MYORG突变携带者中常见，而小脑白质病是其小脑功能障碍的主要结构MRI对应物。而非小脑运动障碍与幕上WM改变的关系较弱，尽管WM改变与更高的MDS-UPDRS-III评分相关。
此外，精神障碍在近90%有条带状幕上WM改变的患者中存在，皮层下WM改变可能部分解释这些症状，使WM改变成为具有潜在精神病学意义的放射学标志物。
局限性
本研究存在一些局限性。首先，每种PBC基因亚型的样本量相对较小。其次，脑部MRI仅在一部分病例中进行，因此数据可能无法代表整个临床样本，因为最严重的患者可能无法参与研究方案。最后，这是一项横断面研究，纵向数据将丰富我们对PBC中WM受累的发病机制、时间进程和临床相关性的认识。
结论
尽管CT仍是检测钙化的金标准技术，但本研究提供的证据表明，脑部MRI经常能突出显示PBC中的WM改变，这可能有助于解释患者运动、认知和精神方面的异质性。特别是，幕上条带状和小脑白质病（而非散在的血管样WM改变）可能是临床受累的一个有价值的影像学生物标志物。
