《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》：Longitudinal Association of Cumulative Visceral Fat Metabolic Score with New-Onset Stroke in Chinese Middle-Aged and Elderly Adults: A Prospective Study Based on the CHARLS Database
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为了探究累积性代谢内脏脂肪指数(METS-VF)与脑卒中风险的纵向关联，本研究基于中国健康与养老追踪调查(CHARLS)数据库，开展了一项前瞻性队列分析。研究发现，较高的累积METS-VF是新发脑卒中事件的独立风险因素，其风险与暴露持续时间和累积负担呈显著剂量反应关系。这一结果为基于动态代谢风险评估的脑卒中精准预防提供了新的证据。
脑卒中，作为全球范围内导致死亡和成人残疾的主要原因之一，其防治形势依然严峻。在中国，随着人口老龄化以及高血压、肥胖等传统风险因素的持续高发，脑卒中的发病率和死亡率呈现稳步上升态势，给社会和家庭带来了沉重的经济与照护负担。尽管高血压、糖尿病和肥胖等已被纳入常规风险评估体系，但其预测能力仍有局限。更精准的风险评估工具，对于实现脑卒中的早期预警和有效干预至关重要。
肥胖，特别是内脏脂肪组织(VAT)的堆积，在脑卒中发病机制中扮演着关键角色。它不仅是一个能量储存器官，更是一个活跃的内分泌器官，通过释放白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)等促炎因子，引发慢性低度炎症、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化，从而极大地增加了血栓形成和血管事件的风险。传统的肥胖指标如身体质量指数(BMI)、腰围(WC)等，主要反映整体脂肪分布，无法区分皮下脂肪与对健康危害更大的内脏脂肪。因此，开发能够更精确量化内脏脂肪代谢负荷的指标，成为了近年来的研究热点。
代谢内脏脂肪指数(METS-VF)应运而生，它是一个创新的多维参数合成指标，综合了腰围、BMI、血脂、血糖、年龄和性别等信息，旨在更精确地量化内脏脂肪负荷及其代谢影响。已有横断面研究表明METS-VF与脑卒中患病率相关，但单一时间点的测量无法捕捉代谢风险因素的累积效应。生命历程流行病学提示，长期的、累积的暴露比基线值更能预测长期疾病风险。那么，长期累积的METS-VF暴露是否与中国中老年人新发脑卒中风险独立相关呢？这项发表在《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》期刊上的前瞻性研究，正是为了回答这个问题。
为了探究累积METS-VF与脑卒中风险的关联，研究人员基于中国健康与养老追踪调查(CHARLS)这一全国代表性纵向队列开展了研究。他们从2012年(第一波)基线数据中筛选出年龄≥45岁、关键指标完整的参与者，并排除了在2012年至2015年间已有脑卒中病史者，最终纳入了4069名符合条件的参与者进行前瞻性随访至2018年和2020年，以确定新发脑卒中事件。研究的核心是计算累积METS-VF，其公式整合了2012年和2015年两次随访的METS-VF值及时间间隔，用以量化2012至2015年间的累积代谢负担。此外，研究还确定了METS-VF的最佳风险分层截断值(6.84)，并据此定义了高暴露持续时间(0年、<3年、3年)和累积负担。统计分析采用了多变量Cox比例风险模型来评估风险比(HR)，并利用Kaplan-Meier(KM)生存曲线、限制性立方样条(RCS)和受试者工作特征(ROC)曲线分析来评估剂量反应关系和预测性能。研究还进行了详尽的亚组分析和多种敏感性分析以验证结果的稳健性。
基线特征
研究将4069名参与者按累积METS-VF四分位数(Q1-Q4)分组。结果显示，与Q1组相比，Q4组的参与者年龄更大，超重比例、吸烟饮酒史比例、血脂异常、高血压和糖尿病的患病率均显著更高，同时降脂、降压和降糖药物的使用率也更高。腰高比(WHtR)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平也随累积METS-VF升高而递增。这些特征表明，累积METS-VF的升高与进行性加重的代谢负担显著相关。
累积暴露于METS-VF与脑卒中风险
中位随访期间，共记录了347例(8.5%)新发脑卒中事件。多变量Cox回归分析显示，在调整了人口统计学、生活方式、BMI、炎症标志物及疾病史等多重混杂因素后，与累积METS-VF最低的Q1组相比，Q3组和Q4组发生脑卒中的风险比(HR)分别为1.61和2.12。累积METS-VF每增加一个标准差(SD)，脑卒中风险增加29%。趋势检验表明存在显著的剂量反应关系。
通过最大选择秩统计量法，确定METS-VF预测脑卒中风险的最佳截断值为6.84。分析显示，与高暴露持续时间为0年的组相比，持续高暴露(≥3年)组的脑卒中风险显著升高(HR=1.51)。此外，累积负担>0的组比≤0的组风险增加62%。KM生存分析进一步证实，累积METS-VF越高，无脑卒中生存率越低，两组曲线从随访早期即开始分离。RCS模型揭示了累积METS-VF与脑卒中风险之间存在显著的正向线性剂量反应关系。
ROC分析
ROC曲线分析比较了不同指标对脑卒中的预测效能。累积METS-VF的曲线下面积(AUC)为0.606，优于累积BMI(AUC=0.579)、累积身体形态指数(ABSI，AUC=0.569)和累积代谢综合征-胰岛素抵抗评分(METS-IR，AUC=0.590)。约登指数(Youden Index)的比较也支持累积METS-VF具有相对最佳的预测价值。
亚组分析
亚组分析显示，在按年龄(<60岁 vs. ≥60岁)、性别、吸烟状况、饮酒状况以及是否患有血脂异常、高血压、糖尿病分层后，累积METS-VF每增加一个标准差与脑卒中风险升高的关联在所有亚组中均保持一致。交互作用检验未发现这些因素对关联有显著的效应修饰作用，表明METS-VF与脑卒中的关联在不同人群特征和健康状况下具有普遍性。
敏感性分析
研究进行了四项敏感性分析以验证主要发现的稳健性：(1)排除基线时使用降脂、降压或降糖药物的参与者；(2)排除年龄≥80岁的参与者；(3)排除有癌症病史的参与者；(4)使用Fine-Gray竞争风险模型，将死亡作为竞争事件进行调整。在所有敏感性分析中，最高暴露组(Q4)相对于最低暴露组(Q1)的脑卒中风险升高幅度(HR在1.91至2.16之间)以及显著的剂量反应趋势均保持不变，证实了研究结论的可靠性。
结论与讨论
本研究首次在中国中老年前瞻性队列中证实，长期累积的METS-VF暴露与新发脑卒中风险之间存在独立、显著且呈线性剂量反应的关联。这一关联在调整了广泛的传统风险因素后依然成立，并且在无高血压、糖尿病或血脂异常的“低传统风险”个体中同样显著，提示METS-VF可能识别出被传统风险评估忽略的高危人群。
研究的核心意义在于方法论和视角的创新。它从静态的基线测量转向动态的累积暴露评估，通过计算累积METS-VF，更有效地捕捉了长期代谢异常的“累积效应”，减少了单次测量随机波动的影响。这使得METS-VF不仅是一个反映当前内脏脂肪代谢状态的指标，更成为一个评估长期代谢负荷轨迹的有力工具。
在机制上，累积METS-VF升高的致卒中效应主要归因于内脏脂肪异常的代谢和内分泌功能。内脏脂肪作为炎症因子的主要来源，通过释放TNF-α、IL-6等导致慢性低度炎症，促进动脉粥样硬化。同时，过量的内脏脂肪通过胰岛素抵抗加剧糖脂代谢紊乱，增加血栓形成风险。此外，脂联素(Adiponectin)减少、瘦素(Leptin)增多的脂肪因子失调也破坏了心血管稳态。METS-VF的核心构成要素（如腰围、血脂、血糖）已被证明可通过热量限制结合有氧和抗阻运动等生活方式干预得到显著改善，这为通过减少内脏脂肪来干预卒中风险通路提供了潜在的 actionable target（可操作的靶点）。
与累积BMI、ABSI和METS-IR相比，累积METS-VF展现出更优的预测性能，这得益于其算法综合了脂肪分布、代谢活性及人口学变量，能更全面地反映与代谢异常相关的内脏脂肪负荷。本研究确定的METS-VF风险截断值(6.84)和累积暴露持续时间(≥3年)为风险分层提供了具体的量化参考。
当然，研究也存在一些局限性，例如依赖自我报告数据可能引入误差，计算累积暴露时未纳入2015年后的代谢变化，以及研究结果主要基于中国老年人群，其普适性有待在不同种族人群中进一步验证。未来的研究需要设计良好的干预试验来验证降低累积METS-VF是否能带来临床获益。
总而言之，这项研究揭示累积METS-VF是中国中老年人群脑卒中风险的一个有前景的动态预测指标。尽管其个体风险区分能力尚属中等，但它作为一种经济有效的研究工具，为在传统风险因素之外实施更精细化的卒中风险动态评估和精准预防策略提供了新的科学依据。未来的多中心干预试验将有助于验证以降低METS-VF为目标的策略是否能为卒中预防带来切实的临床效益。
