《Communications Biology》：Addictive drug abuse and depression-a focus on epigenetics
编辑推荐：
这篇综述深入探讨了成瘾性药物使用与抑郁症之间的共享表观遗传学机制。文章系统回顾了DNA甲基化、组蛋白修饰（如乙酰化、克罗托尼酰化）和非编码RNA（如miRNA, lncRNA, circRNA）如何介导药物暴露对情绪调节、应激反应和神经可塑性相关基因表达的持久影响，从而阐释二者共病的神经生物学基础。文中不仅总结了当前研究进展，也指出了技术限制和未解机制，并展望了细胞类型特异性表观基因组图谱、位点特异性表观基因组编辑等新兴方法在揭示因果关系和开发新型治疗策略方面的潜力。
引言
成瘾是一种慢性、复发性的系统性疾病，其特征是持续的药物渴求和强迫性使用。全球范围内成瘾性药物使用的增加已成为主要的公共卫生问题，并且越来越多地与抑郁症的发展相关联。抑郁症是一种复杂的精神障碍，影响着全球超过3亿人。越来越多的证据表明，长期暴露于成瘾性物质可以通过改变奖赏回路、引发神经炎症、改变下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能以及导致线粒体功能障碍，从而诱发或加剧抑郁症状。大多数现有研究倾向于分别探讨成瘾和抑郁症的相关机制，导致对其共病的生物学基础理解不足。表观遗传学涉及不改变DNA序列的可逆基因表达调控，这些机制对于正常的细胞发育和分化至关重要。表观遗传机制——如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和RNA编辑——有助于关键神经过程，包括学习、记忆和情绪调节，并日益被认为是抑郁症和药物成瘾的核心。因为表观遗传途径将环境暴露转化为持久的神经改变，它们为理解成瘾和抑郁症的共享生物学提供了一个统一的框架。
成瘾性药物滥用与抑郁症
成瘾性药物的滥用可导致严重的神经毒性，进而导致严重的脑损伤和精神障碍。研究表明，滥用成瘾性药物的个体表现出更高的抑郁量表评分，且与使用频率和注射频率相关。值得注意的是，注射使用者报告了更多的自杀企图和自杀意念。治疗物质滥用引起的抑郁症需要透彻了解其潜在机制和相互作用，并实施多样化的治疗方法。本文将总结苯丙胺类、阿片类、大麻和其他药物，以阐明这些机制并为临床用药和开发提供见解。
苯丙胺类及其类似物与抑郁症
苯丙胺类物质（ATS），如苯丙胺、甲基苯丙胺（METH）和亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA），是广泛滥用的合成中枢神经系统（CNS）兴奋剂。苯丙胺诱导的抑郁症可能与单胺能和谷氨酸能系统的变化、HPA轴、慢性应激、炎症增加、脑源性神经营养因子（BDNF）水平降低以及对突触功能、神经可塑性、自噬和神经发生的影响有关。研究表明，苯丙胺滥用导致的多巴胺（DA）激增可引起氧化应激、神经元死亡和海马形态变化。长期或反复接触MDMA可导致5-羟色胺（5-HT）能系统长期异常。在给予METH后的大鼠纹状体和海马中，DA、5-HT、BDNF和酪氨酸激酶受体B（TrkB）的水平在接下来的75天内均降低。苯丙胺还能诱导海马神经元内质网（ER）应激信号通路的激活，伴随着ER功能的破坏和钙稳态的改变。过度活跃的神经元自噬会消耗BDNF，损害成年海马神经发生，并在实验动物中诱导抑郁行为。ATS诱导的抑郁症状源于单胺耗竭、内质网应激相关自噬、谷氨酸能失衡和HPA轴破坏的汇聚。这些相互作用通路损害了突触可塑性和应激恢复力，有助于解释慢性ATS使用者中观察到的持续情绪脆弱性。
合成卡西酮（SC）是第二常见的新型精神活性物质，是一种类似于苯丙胺的β-酮类似物。高剂量的甲卡西酮可导致严重的精神症状，如抑郁症。暴露于N-乙基戊酮（NEP）后，小鼠可能出现厌食和抑郁症状，纹状体和内侧前额叶皮层（mPFC）中的5-HT和去甲肾上腺素（NA）水平降低。尾悬试验表明，停用NEP会增加小鼠的不动时间，提示药物戒断可引发抑郁样症状。暴露于甲卡西酮、甲基酮和MDPV会导致神经元细胞系（包括多巴胺能神经母细胞瘤和小鼠海马神经元）的氧化应激。总体而言，SCs似乎通过重叠的机制（包括单胺失衡、氧化应激和线粒体功能障碍）诱导抑郁样效应，这些机制可能汇聚于持久的表观遗传改变。
大麻与抑郁症
全球约3.8%的人口使用过大麻，这主要归因于大麻素。大麻的主要活性成分是Δ-9-四氢大麻酚（THC），它导致大部分精神活性效应和成瘾。数据显示，青少年使用大麻与成年早期重度抑郁症和自杀风险增加有关。青少年使用大麻可导致成年期的快感缺乏和焦虑症状，同时伴有5-HT水平降低和NA水平升高。此外，长期接触大麻的青少年对其DA神经元对大麻的反应减弱，同时对其他物质（如吗啡、可卡因和苯丙胺）产生持久的交叉耐受性。这可能是大麻滥用引发抑郁症的机制之一。研究发现，经常使用大麻与额叶白质完整性下降有关，并且受脂肪酸酰胺水解酶基因型调节。这种白质完整性的下降与大麻使用者的负面情绪和更严重的冷漠症状相关。由于大麻素受体1（CB1）激活导致选择性腺苷酸环化酶活性抑制，THC与CB1受体结合可能影响知觉、记忆和运动，并可能引发抑郁症。同时，海马富含CB1受体。THC和CB1激动剂可以减少突触前神经递质的释放，并破坏海马突触的长期可塑性。一些研究表明大麻可能具有抗抑郁作用，但这仍有争议。
阿片类药物与抑郁症
处方阿片类药物经常被滥用，近30%的慢性疼痛患者滥用阿片类药物，约12%发展为阿片使用障碍。虽然阿片类药物能有效缓解疼痛，但长期使用会导致不良影响，包括免疫抑制和神经激素缺乏。阿片类药物的使用通常与抑郁症和焦虑症共存，影响约780万患有精神障碍的成年人。孟德尔随机化分析表明，阿片类药物使用的增加与重度抑郁症（MDD）和焦虑相关障碍的风险之间存在潜在的遗传联系。MTT实验发现，芬太尼和瑞芬太尼对神经元细胞系具有细胞毒性作用，在羟考酮、吗啡、他喷他多和曲马多中也发现了类似作用。研究发现芬太尼会引起炎症，并增加总巯基、乙酰胆碱、丁酰胆碱和对氧磷酶-1的水平，导致神经元细胞死亡，给予芬太尼后神经元细胞中的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平增加了2.3倍。曲马多暴露后，纹状体和海马中BDNF的表达降低，而凋亡和自噬基因的表达增加。总体而言，阿片类药物相关的抑郁症状似乎源于神经炎症、线粒体功能障碍和神经营养信号受损。这些通路也可能与应激相关的表观遗传调节因子相互作用，为阿片类药物滥用中观察到的持续情绪失调提供了机制基础。
可卡因与抑郁症
可卡因是一种从古柯植物中提取的天然兴奋剂，既用于娱乐，也用作局部麻醉剂。其滥用在全球范围内构成重大的公共卫生问题，大约0.4%的15-64岁个体报告使用。可卡因影响中枢神经系统，导致各种身体和心理问题，包括神经变性和癫痫发作。此外，反复使用和戒断可导致HPA轴持续过度激活，引起皮质醇水平升高和负反馈机制紊乱。长期戒断可卡因可引起类似于精神和应激相关疾病的情绪症状。研究发现，雄性大鼠戒断24小时后焦虑和抑郁样行为增加。可卡因降低了啮齿动物大脑的运动活性，降低了DA水平并增加了γ-氨基丁酸（GABA）水平。急性暴露于可卡因可导致斑马鱼行为异常和多巴胺能系统损伤。FK506结合蛋白5（FKBP5）是糖皮质激素受体（GR）复合物的辅助伴侣，可调节GR对皮质醇的敏感性，并与人类精神疾病（如焦虑、抑郁和创伤后应激障碍）的病理有关。研究发现，在慢性可卡因戒断早期，FKBP5的mRNA表达显著增加。目前的证据表明，可卡因戒断改变了应激-糖皮质激素信号和FKBP5相关的转录通路，这可能部分解释了其导致抑郁的后果。
成瘾性药物滥用与表观遗传学
除了这些神经生物学结果，成瘾性药物还在表观遗传水平发挥调节作用。反复暴露可在奖赏相关回路内诱导表观遗传适应，导致支持长期觅药行为的持久功能改变。表观遗传机制提供了一个促进成瘾所需可塑性的调控框架，并在停止用药后长期持续。研究表明，反复用药可引起多个脑区的组蛋白修饰和DNA甲基化变化。这些发现突显了表观遗传调控作为寻找成瘾新治疗靶点的一个有希望的途径。
成瘾性药物滥用与DNA甲基化
DNA甲基化是动态可逆的过程，由DNA甲基转移酶（DNMT）等酶催化，在胞嘧啶核苷酸的5号位共价添加甲基基团产生5-甲基胞嘧啶。全基因组DNA甲基化测试揭示了药物成瘾患者血液中DNA甲基化状态的改变。全基因组分析发现，大脑中不同羟甲基化区域的变化和特定钾通道表达增加可能抑制METH吸烟行为。METH注射诱导了两种品系大鼠伏隔核（NAc）区和背侧纹状体中DNMT1表达的不同变化。在Fisher 344大鼠中，急性和重复METH注射后纹状体和NAc中DNMT1表达增加，而在Lewis大鼠中相应表达降低。长期使用METH抑制了α-突触核蛋白启动子区域的CpG去甲基化，并导致纹状体神经元中α-突触核蛋白表达增加。值得注意的是，即使在停用METH期间，这种去甲基化仍然持续。重复注射可卡因显著降低了甲基转移酶DNMT3a的水平，其在可卡因戒断后持续增加，即DNMT3a的增加可能是一种对成瘾戒断期特别重要的表观遗传机制。DNA羟甲基化标记物在服用可卡因和METH后也得到了研究。重复给予可卡因后，5-羟甲基胞嘧啶的总体水平增加。限制可卡因摄入被发现可降低大鼠Homer2启动子区域的DNA羟甲基化水平。总之，证据表明成瘾性药物改变了应激和奖赏相关回路中的DNA甲基化，导致基因调控和行为的持久变化。
成瘾性药物滥用与组蛋白修饰
组蛋白修饰是表观遗传学的关键机制，特别是组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化。基因表达取决于DNA的可及性，因为DNA紧密包裹在由H2A、H2B、H3和H4组成的组蛋白八聚体周围。这些组蛋白的N端“尾巴”经历各种修饰——乙酰化、磷酸化、甲基化和泛素化——影响它们与DNA的相互作用，从而改变染色质结构并调控基因表达。
成瘾性药物滥用与组蛋白乙酰化
组蛋白乙酰化是发生在所有核心组蛋白上的动态可逆过程，由组蛋白乙酰转移酶催化并由组蛋白去乙酰化酶（HDACs）逆转。它通常与“开放”的高级染色质结构相关，增加核小体间距，使转录因子和转录机制更容易接近，从而促进转录激活。
急性或慢性暴露于精神兴奋剂、酒精或尼古丁可提高NAc中组蛋白H3和H4的总细胞乙酰化水平，同时降低HDAC酶活性并破坏其细胞定位。慢性可卡因暴露增强了NAc中乙酰化酶的表达，但降低了III类HDACs的基因组可及性，特别是在基因启动子处。这限制了乙酰化酶在关键基因位点降低组蛋白乙酰化的能力。重复使用阿片类药物增加了中脑边缘DA系统中的H3乙酰化，特别是在H3K9、H3K14、H3K18和H3K27位点。在人类和大鼠海洛因使用者的纹状体中观察到H3K27ac水平升高。此外，海洛因使用者整体H3的高乙酰化与使用时长相关，这是由药物引起的HAT和HDAC功能平衡改变的结果。长期使用METH增加了大脑中的H3乙酰化，随着时间推移降低了H3K9ac和H3K18ac，同时增加了H4K5和H4K8乙酰化。METH使用还降低了HDAC3、HDAC8和HDAC11的mRNA水平，并降低了NAc中HDAC1蛋白表达，同时增加了HDAC2蛋白水平。慢性METH暴露降低了GluA1、GluA2和GluN1启动子处的乙酰化组蛋白H4水平，同时增加了GluA1和GluA2处的HDAC2和SIN3A结合，提示通过表观遗传机制抑制了谷氨酸受体表达。总之，成瘾性药物以区域和位点特异性的方式重塑组蛋白乙酰化，促进了可塑性相关基因的染色质可及性和转录。
成瘾性药物滥用与组蛋白多巴胺化
组蛋白H3-谷氨酰胺5-多巴胺化（H3Q5dop）在可卡因诱导中脑转录可塑性中起关键作用。在可卡因长期暴露的动物VTA组织中，H3Q5dop水平显著下调。在NAc中，H3Q5dop水平在急性戒断期和长期戒断期均显著增加，而在mPFC中未观察到类似变化。通过注射抑制H3Q5dop形成的显性负性突变体H3.3Q5A到NAc，可以显著减少戒断后的可卡因觅药行为。相反，抑制mPFC中的H3Q5dop对行为没有影响，表明其效应是区域特异性的。在VTA中表达显性负性突变体H3.3Q5A显著减少了海洛因戒断后的觅药行为，行为测试显示主动反应减少了50%以上，突显了其在复吸易感性中的作用。值得注意的是，海洛因和可卡因在VTA中诱导的基因表达变化有显著重叠，表明不同药物通过H3Q5dop以相反的方向调控相似的通路。总之，目前的证据表明成瘾性药物诱导了刺激和区域特异性的组蛋白H3多巴胺化，塑造了涉及奖赏处理和药物觅药行为的转录程序。
成瘾性药物滥用与非编码RNA
近年来，非编码RNA（ncRNA）因其在各种生物过程和转录后调控中的作用而受到关注。NcRNA包括微小RNA（miRNA）、环状RNA（circRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和其他尚未发现的小调控RNA。MiRNA和siRNA都通过结合转录本抑制翻译并促进mRNA降解。
MiRNA是一种长约21-22个核苷酸的小型非编码RNA分子，通过抑制翻译或半互补结合到3‘非翻译区（UTR）促进mRNA降解，从而调控转录后基因表达。研究表明，miRNA调节涉及突触可塑性的基因网络。对甲基苯丙胺使用障碍（MUD）患者血浆miRNA的研究揭示，miR-181a、miR-15b、miR-let-7e和miR-let-7d可作为MUD的潜在生物标志物。此外，发现miR-181a在MUD中直接负向调控人谷氨酸受体基因GRIA2的表达。研究发现长期使用METH的大鼠VTA中有78个显著差异的miRNA，其中71个miRNA下调。可卡因暴露增强了背侧纹状体中miR-212的表达，这与可卡因摄入减少相关。这表明miR-212的增加作为一种补偿机制，降低了可卡因的动机效应。急性可卡因注射后，miR-495迅速下调。在可卡因模型中，发现miR-495直接靶向物质使用障碍中已知增加的多个基因的3‘ UTR，如BDNF和钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα（CaMKIIα）。METH和可卡因通过D1受体（D1R）激活降低NAc中novel-m009C的表达。阻断D1R可防止novel-m009C的抑制和METH诱导的敏化。反之，在NAc中过表达novel-m009C可减少METH奖赏并降低Grin1表达，该效应可被NMDA受体激活逆转。这些发现表明，D1R依赖性的novel-m009C抑制解除了对Grin1的抑制，增强了NMDA受体信号以促进METH奖赏。总之，miRNA通过调节奖赏和应激回路中的突触可塑性和基因调控程序，在药物成瘾中发挥关键作用。
LncRNA是一种长度超过200个核苷酸的内源性非编码RNA，通过与蛋白质伴侣相互作用参与多种生物学功能。它们还可以与染色质修饰复合物结合，靶向特定的基因组区域。在研究中，使用高通量链特异性互补DNA测序检测了METH敏化小鼠NAc中lncRNA表达谱的变化。在METH敏化小鼠中，少数lncRNA上调，但大多数lncRNA下调。这些对METH有反应的lncRNA已被鉴定，但需要更多实验来研究每个候选lncRNA的独特功能和精确调控机制。
CircRNA是通过反向剪接和共价融合形成的非编码RNA，对RNA外切酶具有抗性。它通过吸收miRNA来抑制miRNA并调控基因表达，从而形成一个功能性的circRNA-miRNA-mRNA调控网络。该研究旨在通过培养原代皮层神经元并使用高通量RNA测序来筛选circRNA表达并分析其潜在功能。它鉴定出circRNA Homer1和circRNA Tlk1与成瘾高度相关。Homer1在NAc、VTA和海马中上调，而Tlk1仅在VTA中下调。此外，低circHIPK2表达通过靶向miR124和SIGMAR1显著抑制METH诱导的星形胶质细胞激活。CircTmeff-1通过海绵吸附NAc中的miR-541/miR-6934促进吗啡渴求。CircRNA Homer1可能抑制miR-101-3p，并在METH成瘾机制中发挥重要作用。研究发现，在METH治疗期间，高浓度的circ-0015891阻断了miR-129-1-3p，对多巴胺能细胞产生负面影响。与盐水处理小鼠相比，在METH处理的小鼠中共鉴定出195个差异表达的circRNA，其中88个上调，107个下调。成瘾性药物滥用领域的circRNA研究亟需加强，并通过更多研究进一步阐明。
抑郁症与表观遗传学
基于上述药物暴露模型中描述的表观遗传改变，以下部分讨论类似的调控层面如何导致抑郁症。抑郁症的症状通常通过SIGECAPS助记符号和DSM-5标准诊断，并分为重度抑郁症（MDD）、心境恶劣和经前期烦躁障碍等。啮齿动物抑郁症模型主要包括嗅球切除模型、母婴分离和早期生活应激模型、习得性无助模型、重复束缚应激模型、慢性不可预见性温和应激（CUMS）、社会隔离模型、慢性社交挫败应激（CSDS）、目击失败模型等。
表观遗传机制增加了不良生活事件后患抑郁症的风险，整合了遗传和环境因素。研究强调了表观遗传变化对MDD病理生理学的影响，特别是在异常应激反应、单胺功能障碍和神经炎症方面。这些机制改变了染色质结构，调控了与神经元可塑性以及对应激、抑郁和抗抑郁药反应相关的基因表达。
DNA甲基化与抑郁症
研究发现，应激相关的MDD与多个人类基因的DNA甲基化变化有关。这些包括糖皮质激素受体基因、FK506结合蛋白5（FKBP5）和纺锤体、着丝粒相关复合体亚基2（SKA2）、催产素受体（OXTR）、少突胶质细胞基因和BDNF等。用DNMT抑制剂（DNMTi）急性抑制应激诱导的DNA甲基化可促进快速且持续的抗抑郁效果，这与前额叶皮层（PFC）中增强的BDNF-TrkB-mTOR信号相关。研究发现，MDD患者和抑郁小鼠外周血中的BICD2基因显示DNA高甲
