《Pathology - Research and Practice》：PD-L1 EXPRESSION ACROSS UROTHELIAL CARCINOMA SUBTYPES: A MULTICENTER COMPARISON OF 22C3 AND SP142 FOR CLINICAL DECISION-MAKING IN THE IMMUNOTHERAPY ERA.
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本研究通过多中心回顾性分析，比较22C3和SP142两种PD-L1检测试剂在11种膀胱尿路上皮癌亚型中的表达差异，发现SP142在免疫细胞评分方面更高，而22C3在肿瘤细胞评分方面更优，提示需根据亚型选择合适检测以优化免疫治疗决策。
Juan Daniel Prieto Cuadra | Martina álvarez Pérez | Pilar González-Peramato | Julián Sanz | Inés de Torres | Eugenia García Fernández | Adriana Zucchiatti | María José Lozano León | Elisa Matas Rico | María Isabel Hierro Martín
病理科；西班牙马拉加Virgen de la Victoria大学医院
摘要
背景
尿路上皮癌（UC）具有多种组织学亚型（UC-s），这些亚型表现出不同的生物学特性和治疗反应。PD-L1免疫表达已成为指导晚期UC免疫检查点抑制剂治疗的关键生物标志物。然而，PD-L1在不同UC-s亚型中的作用仍不明确，且不同检测方法之间存在差异。
目的
本研究旨在使用两种检测方法（22C3和SP142）评估169例UC-s病例中的PD-L1表达模式，分析肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）的PD-L1表达情况，计算联合阳性评分（CPS），并探讨其诊断意义。
方法
样本来自西班牙五家医院。采用两种PD-L1检测方法进行全切片免疫组化分析。阳性阈值分别为CPS ≥10（22C3）和IC ≥5%（SP142）。组织学亚型由四位经过培训的病理学家进行分类和评分。
结果
PD-L1在不同UC-s亚型中的表达存在显著差异。鳞状细胞和肉瘤样亚型在两种检测方法中均显示出最高的PD-L1表达水平。SP142检测显示更多UC-s病例呈阳性，尤其是在免疫细胞中；而22C3检测则显示肿瘤细胞中的PD-L1表达更高。部分结果不一致的情况表明检测方法和细胞类型对PD-L1状态有重要影响。值得注意的是，有27例病例在SP142检测中呈阳性但在22C3检测中呈阴性，这可能具有临床治疗意义。
结论
22C3和SP142检测方法在总体PD-L1状态评估上具有较好的一致性，但在免疫细胞评分方面存在显著差异。鉴于UC-s亚型间PD-L1表达的差异性，精确区分肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达情况至关重要。这些发现支持将UC-s亚型和特定检测方法的PD-L1特征纳入常规诊断流程，以优化免疫治疗决策。
引言
膀胱癌是一种常见恶性肿瘤，2022年全球新发病例数为614,298例，死亡人数接近220,596例，是全球第九大常见癌症。[1]
尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱癌组织学类型，但其容易发生亚型分化。根据2022年世界卫生组织（WHO）的泌尿系统肿瘤分类标准，UC共有11种组织学亚型。
目的
本研究利用西班牙五家大型医院的数据，旨在评估高级别UC不同亚型的PD-L1表达情况，具体目标包括：a) 分析不同UC-s亚型的PD-L1表达模式；b) 比较22C3和SP142检测结果；c) 通过两种PD-L1免疫组化方法定量评估肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达；d) 分析不同观察者之间的检测结果一致性。
患者和样本选择
研究样本来自西班牙多家医疗中心的患者，包括马拉加的两家地区性医院（Virgen de la Victoria大学医院和马拉加地区大学医院）、马德里的两家医院（San Carlos临床医院和La Paz大学医院），以及巴塞罗那的一家医院（Vall d'Hebron医院）。
所有患者均已在2014年前获得明确的尿路上皮癌组织病理学诊断。
结果
共评估了169例病例，最常见的UC-s亚型为鳞状细胞癌，其次是微乳头状癌、嵌套型癌等（图1）。
比较22C3和SP142检测方法的结果发现，鳞状细胞癌和肉瘤样癌在两种方法中均表现为高PD-L1表达率。SP142检测方法在免疫细胞中的阳性率更高，而22C3检测方法在肿瘤细胞中的阳性率更高。
结果不一致的情况反映了检测方法和细胞类型对PD-L1状态评估的影响。观察者间的一致性较高，其中27例病例在SP142检测中呈阳性但在22C3检测中呈阴性，这可能对临床治疗具有提示意义。
讨论
多项研究表明，PD-L1状态主要通过免疫组化（IHC）染色进行评估[12, 14]。然而，不同的检测方法和评分标准可能会影响评估结果。由于技术差异、靶抗原选择和阳性阈值的不同，同一组织样本可能产生不同的检测结果。此外，尿路上皮癌存在显著的肿瘤内异质性，这增加了单次活检分析出现假阴性的风险。
结论
本研究是迄今为止规模最大的多中心研究，比较了两种常用PD-L1检测方法在UC-s诊断中的性能及观察者间的一致性。结果表明，这两种方法在评估肿瘤样本中的PD-L1表达方面具有相似性，但在免疫细胞中的评分结果存在显著差异。特别是对于鳞状细胞癌和肉瘤样癌亚型，两种方法的检测结果存在明显差异。
作者贡献声明
Juan Daniel Prieto Cuadra负责本研究的整体设计、病例选择、22C3检测方法的实施及数据分析的准确性。Martina álvarez Pérez负责材料和方法的准备工作以及手稿的审阅。
其他作者分别在不同方面提供了支持：Lozano León负责资源准备和方法学分析；Adriana Zucchiatti负责写作、数据整理和可视化处理；Eugenia García Fernández负责写作、编辑和数据分析；Sanz Ortega Julián负责写作、编辑、数据验证和方法学研究；González-Peramato负责写作和编辑工作。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本研究结果的财务或非财务利益冲突。
致谢
感谢HRUM医院的Miriam León Fábregas博士和Elisa Prieto博士为研究提供的病例支持。
术语表
- Sq.：鳞状细胞（Squamous Cell）
- Mp.：微乳头状细胞（Micropapillary）
- N.：嵌套型癌（Nested）
- Ne.：神经内分泌癌（Neuroendocrine）
- Sar.：肉瘤样癌（Sarcomatoid）
- Pl.：浆细胞样癌（Plasmacytoid）
- Gl.：腺样癌（Glandular）
- PD.：低分化癌（Poorly Differentiated）
- CC.：透明细胞癌（Clear Cell）
- LL.：淋巴上皮瘤样癌（Lymphoepithelioma-like）
- M.Lipid Rich：富含脂质的
- Microcystic：微囊性
- Tr.: 胎盘滋养层相关（Trophoblastic）
- ICIs：免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors）
- UC：尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma）
- UC-s：尿路上皮癌亚型和变异型
- HGUC：高级别尿路上皮癌（High Grade Urothelial Carcinoma）
- CPS：联合阳性评分（Combined Positive Score）
- IC：浸润性免疫细胞（Infiltrating Immune Cells）
- TC：肿瘤细胞（Tumoral Cells）
