《Nature Communications》：Multi-ancestry GWAS of age-related hearing loss identifies 140 loci and key cellular mechanisms
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本研究针对老年群体中日益严重的年龄相关性听力损失(age-related hearing loss, ARHL)问题，开展了一项大规模多族裔全基因组关联分析。研究人员通过整合456，613例病例与1,053，834例对照数据，鉴定出140个独立关联基因座，其中包括44个新信号，并精细定位了9个可能的致病错义变异。研究深入揭示了ARHL的遗传结构与关键细胞机制，为理解其病理生理学提供了新见解，并发表在《Nature Communications》期刊上。
当熟悉的旋律变得模糊，亲人的话语需要重复确认，一种无声的变化正在许多老年人的生活中悄然发生。年龄相关性听力损失(ARHL)作为一种普遍存在的感觉障碍，已成为一个日益严峻的公共卫生挑战，它不仅影响沟通，也与认知能力下降、社交孤立及抑郁症风险增加密切相关。尽管其患病率随年龄增长而急剧上升，但我们对驱动这一复杂过程的根本生物学机制的理解仍然相当有限。是什么基因因素在背后起作用？哪些细胞和组织是关键的“战场”？为了回答这些问题，一支国际研究团队进行了一项迄今为止规模最大的多族裔遗传学研究，旨在系统性描绘ARHL的遗传蓝图，并深入探索其背后的细胞和分子基础。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了几个关键技术方法。首先，他们整合了来自多个大型生物样本库的数据，构成了包含456，613例ARHL病例和1，053，834例对照的庞大样本队列，进行了一项跨族裔的全基因组关联研究(GWAS)。其次，他们采用了精细作图(Fine-mapping)策略来定位可能的因果变异。再者，研究整合了多组学数据，包括分析基因表达数量性状位点(eQTL)和DNA甲基化数量性状位点(mQTL)以连接遗传信号与分子表型。最后，他们利用了公开可用的空间转录组学和单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，对ARHL相关基因在内耳等关键组织中的细胞特异性表达模式进行了深入分析。
遗传关联与精细定位
通过对多族裔样本进行GWAS meta分析，研究人员成功鉴定出140个与ARHL显著相关的独立遗传位点，其中包括44个全新的关联信号。这一发现极大地扩展了我们对ARHL遗传因素的认识。进一步的精细定位分析，锁定了9个高置信度的可能致病错义变异，为后续的功能研究提供了明确的候选目标。
遗传结构与自然选择
研究揭示了ARHL相关遗传变异受到负选择（纯化选择）压力的证据，这意味着那些会增加ARHL风险的等位基因在人群中被自然选择所削弱，这从进化角度暗示了良好听力可能具有适应性优势。此外，遗传风险评分分析显示，ARHL的遗传风险与神经质评分、易怒等行为特征存在显著的正相关，提示听力损失可能与某些心理特质共享部分生物学基础。
分子表型整合与基因鉴定
通过将GWAS结果与分子数量性状位点数据相结合，研究团队将遗传信号与下游的分子变化联系起来。他们确定了22个可能与ARHL存在因果关系的基因，并发现了85个与ARHL显著相关的DNA甲基化位点。这为理解遗传变异如何通过调控基因表达或表观遗传修饰来影响疾病风险提供了线索。
细胞与空间解析
这是本研究的一大亮点。研究人员利用内耳组织的空间转录组和单细胞转录组数据，对ARHL相关基因的表达模式进行了高分辨率解析。结果清晰地指出，内耳是ARHL病理发生的核心部位。进一步分析揭示，耳蜗毛细胞、支持细胞以及血管纹的基底细胞和根细胞是这些风险基因高度特异性表达的关键细胞类型。这一发现将宏观的遗传关联精确地定位到了微观的细胞层面，极大地深化了对ARHL发病机制的理解，强调了这些细胞在维持听力功能中的至关重要性。
总结与讨论部分指出，这项研究通过对超大规模多族裔人群的遗传分析，系统性地构建了ARHL的遗传架构，发现了大量新的风险位点，并通过多组学与高分辨率空间技术的整合，成功地将遗传发现“锚定”到了内耳的具体细胞类型上。研究不仅证实了听力感觉上皮（毛细胞和支持细胞）的核心作用，还特别凸显了血管纹——这个负责维持耳蜗内电位和淋巴液离子平衡的关键结构——其基底细胞和根细胞在ARHL中的潜在重要性，这可能为未来开发新的治疗靶点指明了方向。同时，研究发现ARHL遗传风险与某些行为特征相关，为探讨听力损失与心理健康之间的复杂联系提供了遗传学视角。这项发表于《Nature Communications》的工作，为理解年龄相关性听力损失的生物学机制提供了迄今为止最全面的遗传和细胞图谱，为未来开发风险预测、早期干预乃至靶向治疗策略奠定了坚实的科学基础。
