《Nature Communications》：Shared Genetic Liability across Systems of Psychiatric and Physical Illness
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本期推荐一项发表于《Nature Communications》的重要研究。为解决精神与躯体疾病广泛共病的遗传基础不明问题，研究人员运用Genomic SEM及新开发的Genomic E-SEM技术，对涵盖八大医学领域的73种躯体结局（~190万病例）进行分析，并与已知精神病学遗传因素进行联合建模。研究发现内化障碍、神经发育障碍和物质使用障碍与所有躯体疾病系统存在广泛的基因组水平遗传关联。研究最终识别出一个跨诊断躯体疾病因子，并证实其与前述精神障碍因子共享显著的遗传风险。该研究揭示了特定精神与躯体疾病群组间普遍的风险共享，提示了现有疾病分类体系之外的新框架需求。
在临床实践中，精神疾病患者同时罹患多种慢性躯体疾病（如心血管病、代谢综合征）的情况屡见不鲜，反之亦然。这种精神-躯体共病的广泛存在，提示背后可能存在共同的生物学根源。然而，传统流行病学研究主要关注特定疾病对之间的关联，难以从整体上揭示跨越庞大疾病谱系的、潜在的共享风险结构。精神疾病与躯体疾病在现行的疾病分类体系（如ICD-11）中被截然分开，但这种基于症状的描述性分类，是否能反映其内在的遗传与生物学本质？为了系统解答精神与躯体疾病在遗传层面究竟如何交织，以及是否存在超越现有诊断类别的、更基础的“跨诊断”风险维度，一个国际研究团队开展了这项雄心勃勃的研究。
研究人员采用了两种核心的计算遗传学方法。首先是基因组结构方程建模（Genomic Structural Equation Modeling, Genomic SEM），这是一种利用全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）汇总统计数据，来建模潜变量（即不可直接观测的抽象因子，如“内化障碍因子”）间关系的高级统计技术。为了探索未知的躯体疾病潜在结构，研究者更进一步，开发并应用了基因组探索性结构方程建模（Genomic Exploratory Structural Equation Modeling, Genomic E-SEM），作为Genomic SEM的扩展，用于对73种躯体健康结局进行无监督的因子分析。这些躯体结局数据总量惊人，涵盖了约190万病例，跨越了心血管、代谢、免疫、骨骼肌肉、神经、呼吸、胃肠和泌尿生殖八大医学领域。研究首先利用Genomic E-SEM从这73种结局中提炼出潜在的躯体疾病因子。随后，将这些新发现的躯体因子与团队此前已确定的五个核心精神病学遗传因子（思维/精神病性、强迫性、内化性、神经发育性、物质使用）置于同一个Genomic SEM模型中，全面评估它们之间的遗传相关性（genetic correlation, rg），从而绘制出一幅精神-躯体疾病的遗传关联全景图。
研究结果
1. 精神与躯体疾病因子间存在异质性的遗传关联模式
分析揭示了清晰且不一致的关联模式。思维/精神病性因子和强迫性因子与大多数躯体疾病因子表现出微弱或可忽略的遗传关联。与之形成鲜明对比的是，内化障碍因子（涵盖抑郁、焦虑等）、神经发育障碍因子（如注意力缺陷多动障碍ADHD、自闭症谱系障碍ASD）以及物质使用障碍因子，与所有被识别的躯体疾病系统因子都显示出显著且广泛的基因组水平正遗传相关（rg值普遍为正）。这意味着，导致个体易患抑郁症、ADHD或酒精使用障碍的遗传变异集合，同时也普遍增加了其罹患各种不同类型躯体疾病（如冠心病、哮喘、关节炎）的风险。
2. 识别出一个强大的跨诊断躯体疾病遗传因子
为了深入探究这种广泛的关联，研究聚焦于一个由21种关联最紧密的躯体障碍（例如2型糖尿病、冠心病、哮喘、骨关节炎等）所定义的“跨诊断躯体疾病因子”。对该因子进行多变量GWAS（Multivariate GWAS），即同时基于这21种疾病的GWAS数据来定位与此通用风险维度相关的遗传位点。这一分析成功鉴定了27个独立的基因组风险位点，它们与此跨诊断因子显著相关。随后的表型范围关联分析（Phenome-Wide Association Study, PheWAS）显示，基于这些位点构建的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）不仅能预测这21种目标疾病，还能显著预测许多其他未包含在因子定义中的躯体疾病以及精神障碍（尤其是内化障碍和ADHD），证明了该因子具有出色的预测效度。
3. 跨诊断躯体疾病因子与特定精神障碍因子共享核心遗传风险
最终的综合模型显示，这个新发现的跨诊断躯体疾病因子，与内化障碍、神经发育障碍和物质使用障碍这三个精神病学因子之间，存在非常高的基因组遗传相关性（rg> 0.80）。这强烈表明，驱动这个广泛躯体疾病易感性的遗传架构，与导致上述三类精神障碍的遗传架构在很大程度上是重叠的，共享着大量的风险变异。
结论与意义
本研究通过大规模基因组数据分析，首次系统性地描绘了精神疾病与躯体疾病之间复杂而有序的遗传共享图谱。它证实了精神-躯体共病并非随机现象，而是根植于共同的遗传易感性。具体而言，研究揭示了一个关键的二分法：一方面，“思维/精神病性”谱系疾病在遗传上相对独立于广泛的躯体疾病风险；另一方面，“内化-神经发育-物质使用”这组精神障碍则与几乎所有的躯体疾病系统存在深刻的、普遍的遗传风险共享。研究成功提取出一个超越传统疾病分类的“跨诊断躯体疾病因子”，并证实其与后者共享遗传基础。
这项研究的发现具有深远的意义。首先，它挑战了纯粹基于症状簇的现行疾病分类体系，为建立更能反映内在生物学连续体的新疾病分类框架（nosological frameworks）提供了强有力的遗传学证据。其次，研究指出，针对“内化-神经发育-物质使用”这一风险维度（及其关联的跨诊断躯体因子）的生物学机制研究，可能为开发同时改善精神与躯体健康的预防和治疗策略提供新的靶点。例如，针对这些共享通路的干预，可能实现“一石多鸟”的效果。最后，该研究展示了像Genomic SEM和Genomic E-SEM这样的新型分析工具，在解构复杂疾病遗传结构方面的强大能力，为未来整合多维度生物大数据以重新认识人类疾病谱系开辟了道路。论文发表于《自然·通讯》（Nature Communications），标志着我们对疾病整体性的理解迈出了重要一步。
