《Nature Communications》：Intestinal interleukin-22 enhances GLP-1 production via the STAT3 pathway to improve glucose homeostasis during high-fat diet induced obesity in a study with male mice
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本研究旨在探究肠道IL-22在代谢调控中的作用。研究人员通过构建肠道IL-22敲除小鼠模型，结合高脂饮食诱导肥胖，发现IL-22缺失会降低GLP-1生成并损害葡萄糖耐量。外源性补充IL-22或丁酸盐可恢复GLP-1水平、改善糖代谢并维持胰岛正常形态。其机制在于IL-22激活STAT3结合至Gcg启动子，直接诱导GLP-1合成。该研究揭示了IL-22-GLP-1信号轴是调控血糖稳态的关键通路，为肥胖、糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新靶点。
在当今社会，肥胖及其引发的2型糖尿病等代谢性疾病已成为全球性的健康挑战。这些疾病的根源之一在于血糖调节的失衡。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种由肠道内分泌细胞分泌的激素，它能在进食后促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，从而精准调控血糖水平，被誉为“肠促胰岛素”效应的核心成员。基于GLP-1的药物（即GLP-1受体激动剂）已成为糖尿病和肥胖治疗领域的热门明星。然而，我们身体内部是如何调控肠道自身GLP-1产量的，其背后的深层机制仍有大片空白。
科学家们将目光投向了肠道这个复杂的微生态系统。肠道不仅是消化吸收的场所，更是人体最大的免疫器官和内分泌器官，与全身代谢紧密相连。白介素-22 (Interleukin-22, IL-22) 是一种主要由免疫细胞产生的细胞因子，它以其卓越的维护上皮屏障完整性和促进组织修复的能力而闻名，尤其在对抗肠道感染中扮演着“守护者”角色。但这位“肠道卫士”是否也兼职“代谢调节员”，直接参与到如GLP-1生产这样的代谢事件中呢？这成了一个悬而未决的有趣问题。
为了解开这个谜团，一个研究团队在《Nature Communications》上发表了一项深入研究。他们巧妙地设计了一系列实验，旨在回答：在饮食诱导肥胖的背景下，肠道来源的IL-22是否以及如何影响GLP-1的生成，并最终调控全身的葡萄糖代谢。
研究者们采用了多种关键技术方法来推进这项研究。核心模型是肠道特异性IL-22敲除的雄性小鼠，通过高脂饮食喂养诱导其产生肥胖和胰岛素抵抗。研究过程中，系统评估了小鼠的葡萄糖耐量、胰岛素分泌功能和胰岛形态。在分子机制层面，运用了染色质免疫共沉淀技术来分析STAT3转录因子与GLP-1前体基因（胰高血糖素原基因，Gcg）启动子的结合情况。此外，通过给小鼠腹腔注射外源性IL-22或补充肠道菌群代谢产物丁酸盐，并在部分实验中联合使用GLP-1受体激动剂或拮抗剂，来验证IL-22效应的上下游关系及特异性。
肠道IL-22缺失损害糖代谢并减少GLP-1产生
研究人员首先发现，与正常小鼠相比，肠道特异性缺乏IL-22的小鼠在食用高脂饮食后，血糖控制能力变得更差，表现为葡萄糖耐量试验中血糖曲线下面积显著增加。同时，这些小鼠血浆中的活性GLP-1水平明显降低。进一步检查发现，它们的胰岛素分泌功能受损，并且胰腺胰岛出现了异常增生。这些结果首次在体内证明，肠道来源的IL-22对于维持高脂饮食下的正常GLP-1水平和葡萄糖稳态至关重要。
IL-22通过激活STAT3直接上调Gcg转录
机制探索揭示了IL-22作用的具体路径。IL-22与其受体结合后，会激活下游关键的信号分子——信号转导与转录激活因子3 (STAT3)。激活的STAT3蛋白能够直接移位到细胞核内，结合到编码GLP-1前体的Gcg基因的启动子区域，从而像一把“钥匙”一样打开该基因的转录开关，直接促进GLP-1的合成。这一发现明确了IL-22调控GLP-1生产的直接转录机制。
微生物代谢物丁酸盐通过IL-22R增强GLP-1生成
研究还探讨了肠道环境如何影响这条通路。肠道菌群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸，尤其是丁酸盐，被证实能够提升肠道内的IL-22水平。当给小鼠补充丁酸盐后，其GLP-1产量增加，血糖得到改善；然而，在IL-22受体缺失的小鼠中，丁酸盐的这种有益效应完全消失了。这说明，肠道菌群很可能通过产生丁酸盐等代谢物，来“激励”IL-22信号通路，进而促进GLP-1的生成，构成了一个“菌群-代谢物-免疫-激素”的精致调控网络。
IL-22的代谢益处依赖于GLP-1信号通路
最后，研究通过功能增益和功能缺失实验，确定了IL-22与GLP-1之间的因果关系。直接给高脂饮食肥胖小鼠注射IL-22，可以显著提高其血液循环中的GLP-1水平，并有效改善其葡萄糖不耐受的情况。反之，如果使用GLP-1受体拮抗剂Exendin-9-39阻断GLP-1的作用，那么IL-22带来的降血糖效果就会被完全抵消。另一方面，对于IL-22信号低下的小鼠，直接用GLP-1受体激动剂进行治疗，可以成功挽救其代谢缺陷。这些强有力的证据表明，IL-22改善血糖的核心途径正是通过激活GLP-1信号来实现的。
综合以上研究结果，可以得出明确的结论：在饮食诱导肥胖的代谢压力下，肠道免疫因子IL-22是维持血糖稳态的一个关键调节器。它通过激活STAT3信号通路，直接促进肠道内分泌细胞合成和分泌GLP-1。同时，肠道菌群代谢产物丁酸盐可以正向调节这一过程。IL-22所发挥的改善葡萄糖耐受、恢复胰岛功能等全部代谢益处，主要依赖于GLP-1信号通路的存在。
这项研究的意义重大。它首次系统地阐明了IL-22在肠道局部直接调控GLP-1生产的完整机制，将免疫系统与代谢内分泌系统紧密地联系在了一起。这不仅加深了我们对代谢性疾病发病机理的理解——即免疫失衡可能直接导致激素分泌紊乱，进而引发代谢异常，更重要的是，它揭示了一个全新的潜在治疗靶点：“IL-22-GLP-1”轴。这意味着，未来有可能通过开发靶向提升肠道IL-22活性或模拟其信号通路的药物，来更自然、更有效地促进内源性GLP-1的产生，从而为治疗2型糖尿病、肥胖等代谢性疾病开辟一条不同于现有GLP-1受体激动剂（外源性补充）的新策略。这项研究为代谢性疾病的免疫代谢疗法提供了坚实的理论基础和令人期待的前景。
