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可注射水凝胶通过刺激响应特性实现精准肿瘤靶向递送，协同光热/光动力疗法与免疫治疗，显著降低光敏剂/光热剂的全身毒性并延长肿瘤滞留时间，为光免疫疗法提供新型递送平台。
徐胤|郭玉欣|吴晓晨|王文军|陈鹏|曲璐璐|董晓晨
江苏师范大学化学与材料科学学院，中国徐州上海路101号，221116
摘要
近年来，光疗取得了前所未有的发展，被视为一种不可替代的非侵入性癌症治疗方法。响应刺激的可注射水凝胶为克服癌症光疗的一些缺点提供了有效策略，例如高剂量的脱靶积累、潜在的生物毒性和有限的肿瘤滞留时间。在这篇综述中，我们旨在详细描述和讨论与其它治疗方式结合使用的癌症光疗用可注射水凝胶。首先，我们介绍了各种可注射水凝胶的制备方法和响应刺激的特性。然后，对目前开发的光疗用可注射水凝胶进行了分类，重点关注其治疗方式和化学/生物学机制。最后，总结了当前可注射光疗水凝胶的局限性及未来的研究方向。
引言
光疗利用光作为外源能量来激活光疗试剂以治疗疾病，被认为是一种安全的癌症治疗方法[1]。早在1900年，人们就发现了吖啶染料与光结合产生的细胞毒性[2]。1903年，尼尔斯·瑞伯格·芬森因利用蓝光和红光治疗皮肤结核病和天花而获得诺贝尔生理学或医学奖[3]。1960年，激光这种窄谱高能光源的发现极大地推动了光疗的发展[4]。作为新型的非侵入性癌症治疗方法，光疗主要分为两种模式：光热疗法（PTT），通过光热剂（PTAs）引起目标区域的热损伤；以及光动力疗法（PDT），利用光敏剂（PSs）产生活性氧（ROS）对组织造成化学损伤。除了直接局部消融外，近年来人们越来越关注将光疗与免疫疗法结合，从而产生了光免疫疗法这一新兴领域。该策略利用光疗诱导的免疫细胞死亡（ICD）或改变局部微环境来激活和增强身体的抗肿瘤免疫反应。光热免疫疗法和光动力免疫疗法的最新进展扩大了光免疫疗法的应用范围。光热免疫疗法不仅利用PTAs产生的高温直接消融肿瘤，还促进肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，进而促进树突状细胞（DC）的成熟和T细胞的浸润。同样，光动力免疫疗法利用PS产生的ROS诱导ICD，从而逆转肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用，并与免疫检查点抑制剂协同作用，激发全身性的抗肿瘤免疫。这些进展表明光免疫疗法是一个极具前景且发展迅速的癌症治疗方向。过去几十年中，光疗在新型PTAs和PS及其载体方面取得了显著进展。
PTAs的特点是在可见光和近红外（NIR）区域具有强而广的光吸收能力，具有高的光热转化效率，并且“暗毒性”可以忽略不计。已经制备并应用于癌症治疗的PTAs种类繁多，包括小分子有机染料、有机纳米颗粒、含金属颗粒和无机材料[5]、[6]。至于PSs，大多数是小分子有机染料，具有刚性的平面结构。例如，氯霉素、罗丹明、亚甲蓝（MB）、金丝桃素以及一些酞菁衍生物已在临床前或临床研究中得到应用[7]、[8]、[9]、[10]。尽管光疗取得了巨大成功，但其应用主要局限于皮肤病领域。PSs/PTAs的生理环境稳定性、肿瘤靶向能力、高脱靶毒性和短肿瘤滞留时间极大地限制了其进一步的应用。
为了解决PSs/PTAs稳定性差和靶向能力不足的问题，人们开发了多种药物递送纳米平台。这些纳米平台能够实现长期血液循环，并依靠增强的渗透性和滞留效应（EPR）提高药物在肿瘤组织、细胞甚至某些亚细胞结构（如细胞核、细胞膜、线粒体和溶酶体）中的靶向富集，从而减少全身副作用[11]。此外，其他癌症治疗方式（如化疗、放疗（RT）和免疫疗法）的药物也可以整合到这些纳米平台中，实现联合治疗，进一步提高治疗效果。尽管纳米医学取得了很大进展，但由于肿瘤靶向效率不足以及静脉注射后可能产生的脱靶毒性，很少有方法能够实际应用于临床。鉴于提高PTAs或PSs在肿瘤病灶中的积累速率和时间的迫切需求，亟需一种高效的药物递送方法。
由于水凝胶具有独特的性质，它们在药物递送领域受到了关注[12]。水凝胶是三维聚合物网络，具有极高的吸水或生理液体的能力和保持能力[13]、[14]。此外，通过对其聚合物成分进行不同修饰，水凝胶还可以具备响应刺激（如pH响应、热响应、氧化还原响应和电响应）的特性，以及组织粘附性、生物降解性、弹性和导电性。其中，可注射水凝胶尤为重要，因为它可以通过原位注射实现最小侵入性的局部药物递送。水凝胶的可注射性对于将负载药物精确植入难以到达的肿瘤区域至关重要。可注射水凝胶通过其聚合物成分之间的可逆化学或物理相互作用交联，在注射后能够迅速在目标组织中形成[15]。此外，注射到目标组织后，可注射水凝胶的粘弹性和独特的流变特性使其能够模拟软组织的结构，从而确保良好的生物相容性。在癌症光疗领域，可注射水凝胶是理想的原位递送材料，可以避免药物在血液系统中的循环，减少脱靶副作用，延长肿瘤滞留时间，并通过单次注射实现药物的持续释放。除了作为光疗剂的简单储存库外，可注射水凝胶的独特性质使其成为推进光免疫疗法的理想平台。它们的三维聚合物网络可以同时负载免疫调节剂（如抗原、佐剂、免疫刺激细胞因子或检查点抑制剂）。在局部光疗诱导ICD并释放TAAs后，这些水凝胶可以作为原位疫苗库，持续向TME内的DC和淋巴细胞呈现抗原和免疫信号。此外，水凝胶基质本身可以通过工程改造来调节局部免疫细胞的招募和极化，将治疗的肿瘤从免疫抑制的“冷”环境转变为免疫刺激的“热”环境，从而增强全身性抗肿瘤免疫和长期免疫记忆。
鉴于响应性可注射水凝胶在癌症光疗方面的进展，本文旨在总结各种响应性可注射水凝胶的合成方法和性质，并全面概述过去五年内相关研究（见图1）。首先，我们简要介绍了制备可注射水凝胶的常用方法。其次，介绍了包括pH响应、温度响应、电响应和光响应水凝胶在内的各种响应性可注射水凝胶的合成机制和物理化学性质。接下来，列举了近年来一些代表性的可注射肿瘤光疗水凝胶的研究，重点关注其在癌症光疗中的应用和与光疗结合的治疗方案。最后，提出了该领域研究中需要解决的问题。
部分摘录
可注射水凝胶的合成、性质和分类
在生物医学领域，水凝胶独特的多孔结构、膨胀性能、机械性能和良好的生物相容性使其成为癌症治疗和组织工程的理想材料。然而，传统形状的水凝胶在剂型和应用方法上存在局限性，严重限制了其临床应用。可注射的响应性水凝胶可以通过微创手术植入，显著减少患者的
用于癌症光疗的可注射水凝胶
以PTT和PDT为代表的光疗利用光疗剂在激光照射下产生热量或ROS，在癌症治疗中取得了显著进展[40]、[41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]、[47]。然而，有机分子和无机纳米颗粒（NPs）是最广泛使用的光疗剂，但它们具有潜在的生物毒性和高剂量的脱靶积累，这阻碍了光疗的进一步应用。
结论与未来展望
由于癌症光疗的非侵入性、照射区域选择性、高肿瘤杀伤效率和强烈的ICD诱导作用，以及各种PSs/PTAs的快速发展，光疗已进入临床阶段并取得了初步成功。可注射水凝胶的出现为癌症光疗提供了局部递送方法，大大解决了全身性临床治疗的潜在副作用，具有多项优势：
CRediT作者贡献声明
徐胤：撰写——初稿。郭玉欣：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、研究、资金获取。吴晓晨：软件支持、研究。王文军：撰写——审稿与编辑。陈鹏：撰写——审稿与编辑。曲璐璐：撰写——初稿。董晓晨：撰写——审稿与编辑、资金获取。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（62305138、62288102）、江苏省高等教育机构自然科学基金（23KJB150010）和徐州市科学技术局（KC23023）的支持。作者感谢BioRender（www.biorender.com）在制作图1、图2和图3方面提供的帮助。
