《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Preclinical rodent studies support minocycline as an adjunctive anxiolytic
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这篇综述系统地评估了米诺环素（一种具有抗炎、抗氧化、谷氨酸能调节和神经保护特性的四环素类抗生素）在啮齿动物模型中作为焦虑症潜在疗法的临床前证据。作者通过分析大量研究得出结论：米诺环素主要通过抑制小胶质细胞活化来减轻神经炎症，从而在多种压力、脑损伤及神经系统疾病模型中展现出抗焦虑样行为的效果，尤其以约50mg/kg/天的剂量进行较长期（通常超过4天）治疗时更为有效。文章也指出了其在某些免疫刺激条件下效果的复杂性，并强调了将神经炎症作为焦虑症治疗新靶点的重要性，为未来的临床试验和治疗选择提供了机制基础和行为学依据。
焦虑症的现有治疗困境与米诺环素的潜力
焦虑症是一项重大的公共卫生负担，其患病率在过去二十年持续上升，尤其是在新冠疫情之后。目前的一线药物治疗（如SSRI和SNRI）存在局限性，许多患者无法实现症状的完全缓解。因此，亟需针对新靶点的创新疗法。米诺环素作为一种具有抗炎、抗氧化、谷氨酸能调节和神经保护特性的四环素类抗生素，在精神分裂症和重度抑郁症等精神疾病的临床研究中已显示出辅助治疗的潜力，但其对焦虑症的直接影响尚缺乏专门的临床研究。本综述旨在通过梳理临床前啮齿动物文献，探讨米诺环素治疗焦虑症的潜力及其可能的作用机制。
方法概述
本综述系统检索了截至2025年1月PubMed数据库中关于“米诺环素与焦虑”的啮齿动物研究，最终纳入74篇符合标准的研究。这些研究主要使用高架十字迷宫、明暗箱和旷场实验等标准化行为学测试来评估焦虑样行为。大多数研究（53篇）报告米诺环素能减轻焦虑样行为，而21篇研究未观察到显著变化。有效的治疗方案通常剂量约为50mg/kg/天，且给药时间更长（通常超过4天）似乎更有效。
米诺环素在不同模型中的抗焦虑效果
1. 遗传易感焦虑的啮齿动物模型
在具有高焦虑遗传易感性（如高特质焦虑大鼠）或特定基因敲除（如IL-15Rα, Cyld）的模型中，米诺环素的效果不一。部分研究显示能减少焦虑行为，而另一些则未观察到显著改善。
2. 与焦虑症相关的临床前模型
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慢性应激模型：在慢性不可预知温和应激、重复束缚应激、睡眠剥夺等多种慢性应激模型中，长期米诺环素治疗（通常超过7天）普遍显示出减轻焦虑样行为的效果，并伴随海马、前额叶皮质等脑区小胶质细胞活化和促炎细胞因子水平的降低。
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脑损伤模型：在缺氧缺血性脑损伤、轻度爆炸性脑创伤、中风和术后谵妄等模型中，米诺环素治疗（剂量在30-90mg/kg/天，疗程4天或更长）能够减轻焦虑行为并发挥神经保护作用。
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神经性疼痛模型：在HIV相关神经痛、保留性神经损伤和骨癌疼痛等模型中，米诺环素治疗（口服或局部注射）能有效缓解伴随的焦虑样行为。
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创伤后应激模型：在单次延长应激、足底电击等创伤后应激模型中，米诺环素治疗（剂量30-50mg/kg/天）可逆转焦虑行为，并降低海马等脑区的神经炎症标志物。
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其他模型：在阿尔茨海默病模型、慢性间歇性酒精戒断、自闭症谱系障碍模型（如丙戊酸诱导模型）、脑病（如脓毒症相关脑病、Theiler氏鼠脑脊髓炎）以及脆性X综合征模型中，米诺环素也显示出不同程度的抗焦虑潜力，但其疗效可能取决于给药时机、疗程和具体模型。
米诺环素对抗焦虑作用机制的探讨
1. 固有免疫反应与焦虑
一个有趣且矛盾的发现是，在某些研究中，先使用低剂量脂多糖等物质激发固有免疫反应，可以产生抗焦虑的“预适应”保护效应。然而，如果同时给予米诺环素，则会抵消这种保护作用。这表明米诺环素的抗炎作用在某些免疫激活的背景下，可能会干扰机体自身的保护性机制。
2. 焦虑相关脑区的神经元功能障碍
大多数研究指出，米诺环素的抗焦虑效应与其抑制小胶质细胞活化和减轻神经炎症密切相关。重点研究的脑区包括：
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海马体：米诺环素能降低慢性应激、脑损伤等模型中的海马小胶质细胞活化，调节M1/M2表型平衡，恢复脑源性神经营养因子通路，并改善突触可塑性。
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前额叶皮质：在应激和睡眠剥夺模型中，米诺环素能减少前额叶皮质的小胶质细胞激活和促炎基因表达，从而减轻焦虑行为。
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其他脑区：米诺环素对背侧纹状体的小胶质细胞活化也有抑制作用，并能调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应，使应激诱导的皮质酮水平正常化。
3. 肠-脑轴失调
有证据表明，米诺环素可以诱导肠道微生物群的有利变化，例如增加抗炎菌属Akkermansia和Blautia的丰度，这可能与其在慢性束缚模型中观察到的抗抑郁（尽管不是抗焦虑）作用有关。
不良事件与安全性
米诺环素在人类中被认为是相对安全的药物。美国FDA不良事件报告系统的数据显示，报告的不良反应中，最常见的是嗜酸性粒细胞增多等全身症状（约7%），以及发热、头痛、关节痛和皮肤问题。系统评价通常认为临床试验中不良反应发生率较低。长期口服（超过7天）和女性患者使用时副作用更为常见，建议进行防晒和常规牙科护理。
结论与未来方向
这篇综述为米诺环素在多种啮齿动物模型中减轻焦虑样行为提供了有力支持，特别是在慢性应激和脑损伤等伴有神经炎症的背景下。其核心作用机制被认为是抑制小胶质细胞活化，从而减轻神经炎症，恢复神经化学平衡。研究提示，较长疗程（超过4天）和约50mg/kg/天的剂量方案可能更有效。然而，在涉及固有免疫刺激的特定条件下，其抗焦虑效果可能被削弱。这些临床前发现为将米诺环素作为焦虑症，特别是伴有炎症成分的焦虑症的辅助治疗药物，提供了重要的机制和行为学依据，并指明了未来临床试验需要关注的治疗窗口、剂量和适用人群。
