《Radiotherapy and Oncology》：Causal re-assessment of the spatial association between normal tissue dose and overall-survival in lung radiotherapy
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本研究旨在通过构建有向无环图（DAG）评估基于体素分析（VBA）的肺癌放疗剂量与生存率的因果关系，重新分析了一项55 Gy放疗的VBA研究数据，发现传统多变量模型存在偏倚，调整后可更准确估计剂量对生存的影响，强调因果推断在放射毒性研究中的重要性。
Miren Summers | Matthew Sperrin | Eliana Vasquez Osorio | Kathryn Banfill | Gerard Walls | Alan McWilliam
曼彻斯特大学生物医学与健康学院癌症科学系，英国曼彻斯特
摘要
背景与目的
基于体素的分析（VBA）旨在分析空间剂量分布，以识别与结果相关的解剖学（亚）区域。该方法中使用的多变量模型并不适用于推断因果关系；为了实现因果推断，本研究旨在利用有向无环图（DAG）为四篇文献生成最小的因果调整集。其中一篇VBA论文被重新分析，作为如何分析应用因果原则的示例。
材料与方法
构建了一个有向无环图（DAG），用于模拟心脏底部受过量剂量对总生存期（OS）的因果影响。在原始文献中控制的协变量在DAG中进行了调整，结果显示存在偏差路径，因此需要设计最小的调整集。对之前VBA分析中的1100名非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了重新分析，这些患者接受了20次分割、每次55吉拉德的剂量治疗。多变量Cox回归分析比较了原始分析与最小因果调整集的结果，并计算了风险比（HR）和95%置信区间。
结果
所有最小调整集中共同出现的协变量包括：分期、放疗方式、肿瘤位置和规定的剂量。原始分析中，肺部剂量、射血分数和不良事件引入了潜在的偏差。
我们的示例重新分析显示，心脏底部的过量剂量在随访≤18个月时增加了死亡风险——风险比为1.133（1.065–1.207），之后没有观察到这种效应——风险比为0.948（0.873–1.030）。
结论
本研究认为，应使用因果理论原则来最小化利用VBA研究放疗不良事件和生存情况时可能出现的偏差。
引言
基于体素的分析（VBA）是一种越来越多地用于研究放疗研究中剂量与不良事件之间空间关系的技术[1]、[2]。在使用VBA的研究中，总体生存期（OS）较差的情况通常与心脏底部和左肺小部分区域的空间位置相关[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。高分辨率的每体素剂量数据用于绘制剂量与放疗（RT）引起的不良结果之间的空间关联，从而能够在亚器官水平上评估结构和组织的放射敏感性[7]、[8]。这样可以在受保护的组织中实现更大的选择性，为剂量规划提供更有利的选项，并降低放疗引起的不良事件风险。然而，多变量分析的方法可能无法产生准确的因果估计。变量选择通常依赖于向后或向前选择变量，或者仅使用单变量分析中具有显著p值的变量，而不是考虑每个变量与暴露和结果之间关系的因果推断理论原则[9]。
因果推断是统计学的一个领域，它通过建模变量之间的因果关系来准确预测反事实情况——即在不同暴露下的结果[10]。随机化可以实现因果估计，因为治疗组被认为是可交换的，这意味着如果试验的分组随机分配不同，研究结果预计不会有所不同。在无法实现随机化的情况下，无论是出于伦理原因还是因为使用了队列数据，有时可以通过消除混杂偏差来实现条件可交换性[11]。控制混杂变量最常见的方法是使用多变量回归模型[9]，这也适用于研究正常组织（NT）放射敏感性的VBA研究。有向无环图（DAG）通过可视化这些因果效应来识别偏差路径[12]。它们由代表变量的节点和显示因果效应存在及方向的弧组成[9]。没有理论依据的协变量选择可能导致对混杂偏差的调整不足，甚至可能引入新的偏差形式[9]。
本研究的目的是从因果角度评估利用VBA寻找生存与正常组织（NT）放疗剂量之间空间关联的文献。为此，我们构建了有向无环图来捕捉假设的因果结构。具体来说，我们构建了一个DAG来回答以下问题：在英国临床环境中，对心脏底部施加的放疗剂量对接受肺癌放疗患者的总体生存期的总因果效应是什么？ 这是为了识别偏差来源；在那些出版物的分析不允许进行因果解释的情况下，提出了修改分析的建议，以准确估计因果效应。为了展示这些建议如何应用于VBA和放疗研究中的结果分析，我们使用因果技术重新分析了[3]、[3]的研究，并将得到的多变量分析结果与原始出版物的结果进行了比较。
部分摘录
文献搜索与VBA研究分析
2024年4月3日进行了文献搜索，以识别使用VBA探讨NSCLC患者中NT剂量与生存期之间空间关联的出版物。搜索词包括基于体素的分析、基于图像的数据挖掘、肺癌、总体生存期、放疗不良事件/毒性。没有设定特定的时间范围。排除标准包括除肺癌以外的其他癌症、未使用VBA的论文——尽管同时使用DVH方法是可接受的
结果
图1简化展示了在英国临床环境中，心脏底部剂量对生存期的因果效应；它显示了超级节点，其中包含的变量在DAG中与其他变量具有相似的关系。患者特征、癌症特征和治疗决策的超级节点均用红色标出，因为它们直接或通过其效应对暴露和结果产生了影响
讨论
本文认为，在使用VBA的放射毒性研究方法中应用因果推断技术可以提高结果的稳健性和变量选择的透明度。没有一篇分析能够通过因果审查，这可能导致对心脏底部剂量对OS效应大小的估计不准确。所有论文都因未调整混杂因素而引入了偏差——最常见的混杂因素是放疗方式和肿瘤位置，以及基于这些因素的条件设置
CRediT作者贡献声明
Miren Summers：写作——审阅与编辑、初稿撰写、方法论、正式分析、概念化。Matthew Sperrin：方法论、正式分析。Eliana Vasquez Osorio：监督、研究。Kathryn Banfill：研究。Gerard Walls：概念化。Alan McWilliam：监督、研究。
资助
本研究得到了Cancer Research UK的支持，通过资助Cancer Research UK Manchester Radiation Research Centre of Excellence [RRCOER-Jun24/100008》和Cancer Research UK Manchester Centre奖项[CTRQQR-2021\100010]。研究在National Institute for Health and Care Research（NIHR）Manchester Biomedical Research Centre（BRC）（NIHR203308）进行。
Eliana Vasquez Osorio博士感谢Cancer Research UK RadNet Manchester [C1994/A28701]的支持。
我们
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
