《Cancer Medicine》：Machine Learning–Driven Prognostic Model Integrating Lymphocyte-to-C-Reactive Protein Ratio and TNM Staging in Gallbladder Cancer
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本文聚焦胆囊癌（GBC）术后预后预测难题，通过整合术前淋巴细胞与C反应蛋白比值（LCR）和肿瘤TNM分期，构建并验证了一个简洁、高效的机器学习预后模型。该模型在训练和测试集中均表现出色（例如，3年生存期预测AUC高达0.872），为临床医生提供了一个易于使用的在线风险计算工具，有望优化患者个体化管理与临床决策。
引言
胆囊癌（Gallbladder Cancer, GBC）是胆道系统最常见的恶性肿瘤，也是排名前六的胃肠道癌症之一。中国的GBC发病率较高，约占全球病例的24.7%，年发病率约为每10万人3.82例。尽管医疗技术进步，GBC的预后仍然很差，5年生存率通常低于10%。目前，根治性胆囊切除术是唯一可能实现治愈性切除的有效治疗方法，但其术后常伴随不良预后和较短的生存期。因此，利用术前患者数据开发可靠的预后模型，对于增强临床决策和优化公共卫生资源配置至关重要。
传统的TNM分期系统虽能提供肿瘤解剖学扩散的重要信息，但未能充分纳入患者的生理状态。相反，血液学参数虽能反映患者的生理状况，却难以捕捉肿瘤的全部复杂性和异质性。本研究旨在通过单变量和多变量Cox回归、套索（LASSO）回归分析，从广泛的血液学和临床参数中筛选关键预后指标，并利用八种不同的机器学习算法训练模型，从中选择预测效能最佳的模型。
材料与方法
本研究纳入了2000年至2024年间在两家医院接受根治性胆囊切除术的184名GBC患者。所有患者均经病理学确诊，且术前未接受新辅助化疗或放疗。研究排除了患有其他恶性肿瘤、术前无实验室数据、存在术前感染（如胆囊炎或胆管炎）、患有其他血液系统疾病或接受姑息性切除的患者。研究获得了相关伦理委员会的批准。
从医院信息系统中提取了患者的人口统计学数据、合并症、生命体征和实验室检查结果。术前一周内的实验室指标包括C反应蛋白（CRP）、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、血红蛋白、总胆红素（TB）和白蛋白等。基于这些结果，计算了包括淋巴细胞与C反应蛋白比值（LCR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞与白细胞比值（LWR）、中性粒细胞与白细胞比值（NWR）、C反应蛋白与白蛋白比值（CAR）、预后营养指数（PNI）和改良格拉斯哥预后评分（mGPS）在内的多种新型指标。主要结局是术后1年、2年和3年的生存状态。数据分析采用了单因素和多因素Cox回归、时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线分析、LASSO回归以及包括逻辑回归、朴素贝叶斯、多层感知器（MLP）、随机森林、支持向量机-径向基函数核（SVM-RBF）、提升树、k近邻和决策树在内的八种机器学习模型进行评估。模型在内部使用5折交叉验证和1000次自助法（bootstrap）重采样进行验证。为应对数据类别不平衡（76%死亡 vs. 24%存活）问题，还采用了合成少数类过采样技术（SMOTE）进行了敏感性分析。最终，基于逻辑回归模型开发了诺模图，并评估了模型的校准度、临床决策曲线（DCA）等指标。
结果
患者特征
研究共纳入184名患者，平均年龄67岁，其中男性64人（34.78%），女性120人（65.22%）。患者中位生存期为18个月。肿瘤分期分布为：I期14.13%，II期17.39%，III期47.28%，IV期21.20%。截至随访结束，140名（76.09%）患者死亡，44名（23.91%）患者存活。
特征选择与预后因素识别
通过单变量和多变量Cox回归分析，发现淋巴细胞与C反应蛋白比值（LCR）和肿瘤TNM分期是GBC患者根治性胆囊切除术后生存的独立预后因素。LASSO回归分析也进一步确认了LCR和TNM分期是预后相关的变量。相关性分析显示LCR与TNM分期之间存在中度至强相关性。时间依赖性ROC曲线分析表明，TNM分期在预测1年、2年和3年生存期时表现出强大的区分能力（AUC值分别为0.73、0.81和0.84），LCR也显示出强大的预测能力（AUC值分别为0.74、0.76和0.77）。其他指标如CAR、CRP和mGPS也显示出良好的预后价值。
逻辑回归模型构建
在八种机器学习模型中，逻辑回归模型表现最佳。整合了TNM分期和LCR的逻辑回归模型在训练集上对1年、2年和3年生存的预测AUC值分别为0.785、0.853和0.873。该预测性能在测试集中得到了复现（AUC值分别为0.800、0.870和0.872），支持了模型的稳健性和普适性。模型系数分析显示，TNM分期对生存概率始终具有负面影响（系数分别为-0.9346、-1.7826、-1.8996），且其负面影响随时间推移而增强。LCR则对生存具有正面影响，但其效应随术后时间延长而减弱（系数分别为3.5111、0.8203、0.6741）。
模型验证
通过ROC曲线、校准图和DCA验证了模型的可靠性。训练集和测试集均显示出高的AUC值和预测概率与观察结果的良好一致性，尤其是在偏差校正曲线中。DCA分析显示，该模型在广泛的阈值范围内均能带来显著的净收益。基于SMOTE的敏感性分析表明，生存结局的不平衡并未对模型性能产生实质影响。1000次自助法重采样验证进一步证实了模型预测的稳定性。
预测因子贡献的动态变化与LCR的增量价值
逻辑回归模型分析显示，LCR系数的绝对值随时间下降，而TNM分期系数的绝对值随时间增加，表明LCR对短期预后的影响更大，而TNM分期在长期预后中的作用更为显著。通过比较整合了LCR的“TNM+LCR”模型与仅使用“TNM分期”的模型发现，“TNM+LCR”模型在12个月、24个月和36个月的AUC值均更高，这表明整合LCR能提供超越TNM分期本身的额外区分价值，特别是在短期生存预测方面。
讨论
肿瘤、宿主因素和治疗在决定癌症预后中均起着关键作用。本研究首次将TNM分期和LCR相结合，构建了多种机器学习模型来预测GBC患者的术后生存，并选择了性能最佳的模型。研究表明，在血液学参数中，LCR是关键预后指标。淋巴细胞作为免疫系统的重要组成部分，在对抗感染和肿瘤发展中至关重要。C反应蛋白是反映机体炎症状态的关键炎症标志物，其水平升高与多种癌症的不良预后相关。LCR作为一个比值，通过同时捕捉免疫抑制和全身炎症，放大了预后信号，这可能解释了其在预测GBC结局方面优于单一血液学标志物的原因。
本模型仅使用LCR和TNM分期这两个非共线、易于临床获取的预测因子，简化了模型并提高了临床可行性。尽管总队列规模适中，但模型的复杂度低，样本量与预测因子数量达到了平衡，避免了过拟合。为了提升临床适用性，研究者基于最终的逻辑回归模型，利用Shiny框架开发了一个简单的在线风险计算器。临床医生仅需输入LCR和TNM分期，即可即时获得个体化的1年、2年和3年生存概率。
本研究也存在一些局限性，包括样本量相对较小、数据来源于两家医院可能存在选择偏倚、以及回顾性设计导致某些临床指标缺失等。未来计划启动涉及更多机构的多中心前瞻性协作研究，以进一步验证和完善该模型。
结论
总而言之，整合术前LCR和TNM分期，可以作为接受根治性胆囊切除术的GBC患者的一种有效预后工具。该模型在增强临床决策和指导GBC患者管理方面具有巨大潜力。
