《Cancer Medicine》：Prognostic Nomograms and Scoring System: Novel Approaches to Forecast Overall Survival and Cancer-Specific Survival in Patients With Testicular Cancer
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本研究基于SEER数据库中30,689例睾丸癌患者的临床数据，构建并验证了预测患者1年、3年、5年和10年总生存期（OS）与癌症特异性生存期（CSS）的列线图及首创的预后评分系统。结果显示，年龄、种族、婚姻状况、TNM分期、治疗方式及病理类型均为显著预后因素，其中年龄影响最大（≥60岁对比<30岁，OS的HR=12.19，CSS的HR=5.94，p<0.001）。内部与外部验证证实模型具有良好预测能力（C指数：OS为0.799，CSS为0.859）。该预后评分系统优于传统TNM分期，能更清晰地将患者分为四个预后等级，为临床制定个体化治疗方案和随访策略提供了可靠工具。
引言
睾丸癌主要起源于性腺，约占男性肿瘤的1%，是15-40岁男性中最常见的恶性肿瘤。其诊断平均年龄自1990年前的28岁上升至2010年的36岁，全球年龄标准化发病率从1990年的1.9上升至2019年的2.8。根据国际癌症研究机构2022年数据，全球每年新增病例约72,031例，死亡约9,056例。作为肿瘤分期的“金标准”，肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统长期以来是睾丸癌预后分层和初始治疗决策的基石。然而，主要依赖解剖学指标的TNM系统本质上无法捕捉睾丸癌独特的生物学异质性。睾丸生殖细胞肿瘤占睾丸恶性肿瘤的95%以上，分为精原细胞瘤和非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤，后者更具侵袭性。同时，患者的年龄、种族、婚姻状态和治疗方式等关键临床特征已被证明对睾丸癌患者的生存结局有显著影响。多项研究表明，即使具有相同肿瘤分期和病理类型，年轻与老年睾丸癌患者的生存率也存在显著差异。一项涉及27,948名患者的长时期随访研究证实，不同种族、婚姻状况和治疗方法对患者生存有显著影响。因此，仅依赖传统的TNM分期系统进行生存评估缺乏足够的准确性，亟需开发更精细、个体化的预测工具。列线图作为一种可视化映射多个重要预测因子的方法，近年来在预测多种疾病的发展和癌症患者生存方面得到广泛应用。本研究旨在基于大规模数据库构建有效的评估工具，实现对睾丸癌患者的个体化生存评估，以辅助临床医生制定个体化治疗方案和随访策略。
材料与方法
数据来源 本研究回顾性分析了2004年至2021年间美国监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库中诊断为睾丸癌的患者数据（SEER 21 Regs Data，基于2021年11月提交的8.4.4版本）。SEER数据库是美国最大的癌症登记库，涵盖约28%的癌症病例。该数据库为公开可获取且已去识别化，因此本研究无需患者知情同意或伦理委员会批准。
研究人群 我们从SEER数据库中获取了包括年龄、种族、婚姻状况、T分期（肿瘤侵犯）、N分期（淋巴结转移）、M分期（远处转移）、放疗、化疗、手术、病理类型、总生存（OS）状态、癌症特异性生存（CSS）状态和生存时间在内的可用信息。排除了上述信息缺失、非病理诊断或有其他癌症病史的患者。由于15岁以下睾丸癌患者比例极小（<1%），未被纳入研究。根据上述筛选标准，最终共纳入30,689名患者。
统计分析 我们将2005年、2009年、2010年、2014年和2019年诊断的患者随机划分为验证队列，其余患者作为训练队列。在训练队列中进行单变量和多变量Cox回归分析，将p值小于0.05的变量确定为重要预测因子，用于构建预测睾丸癌患者1年、3年、5年和10年OS与CSS的列线图。通过方差膨胀因子（VIF）分析评估临床变量间的共线性。采用一致性指数（C-index）、受试者工作特征（ROC）曲线和校准曲线来评估列线图的内部和外部预测准确性。对列线图进行了1000次bootstrap重采样的内部验证。C-index和曲线下面积（AUC）值为100%代表完美预测，大于0.7表明模型预测有效。校准曲线中预测曲线与观测曲线越接近，列线图预后越准确。我们还建立了完全基于TNM分期系统的列线图来预测OS和CSS，以量化新模型相对于现有标准的增量改进。此外，首次开发了基于各亚组Cox模型系数的睾丸癌患者OS和CSS预后评分系统。该评分系统所有变量的最高分总和为100分，根据患者累积总分将其分为四个预后等级。采用Kaplan-Meier曲线比较传统TNM分期系统与新建预后评分系统下患者的OS和CSS差异。所有统计分析和图表生成均使用R软件（版本4.4.1）完成，统计显著性定义为p<0.05。
结果
研究患者特征 根据筛选标准，共选取30,689名睾丸癌患者进行分析，其中22,010名被分配到训练队列，8,679名被分配到验证队列（见流程筛选图）。两个队列的患者基线特征分布相似，1年、3年、5年和10年生存率也相近（OS：训练队列 vs. 验证队列分别为 98.1%, 96.0%, 94.9%, 92.6% vs. 98.3%, 96.2%, 95.2%, 92.9%；CSS：训练队列 vs. 验证队列分别为 98.7%, 97.2%, 96.8%, 96.3% vs. 98.7%, 97.3%, 97.0%, 96.5%）。患者的基线特征（包括年龄、种族、婚姻状况、TNM分期、手术、放疗、化疗、病理类型和死亡状态）已在表格中详细呈现。
重要预测因子的筛选 在单变量和多变量Cox回归分析中p<0.05的变量被确定为显著的预后因素。如表2所示，睾丸癌患者OS和CSS的显著预测因子包括年龄、种族、婚姻状况、T分期、N分期、M分期、放疗、化疗、手术治疗和病理类型。多变量回归分析显示，年龄和M分期与睾丸癌患者总死亡（≥60岁 vs. <30岁：HR=12.19；95% CI=9.83–15.13；M1 vs. M0：HR=4.10；95% CI=3.53–4.75；p<0.001）和癌症特异性死亡（≥60岁 vs. <30岁：HR=5.94；95% CI=4.06–8.69；M1 vs. M0：HR=5.86；95% CI=4.77–7.21；p<0.001）的关联性最强。在所有病理亚型中，绒毛膜癌的OS和CSS预后最差（以精原细胞瘤为参考：OS HR=2.79；95% CI=2.20–3.51；CSS HR=5.02；95% CI=3.75–6.73，p<0.001）。所有10个独立变量的VIF值均在可接受范围内，表明自变量间不存在显著的多重共线性，保证了后续模型参数估计的稳定性。
列线图建立与验证 我们利用重要预测因子构建了预测睾丸癌患者1年、3年、5年和10年OS及CSS的生存预测列线图。列线图中每个变量对应的分值总和可初步估计患者的生存结局。良好的C-index值（内部验证：OS C-index=0.799，95% CI=0.785–0.813；CSS C-index=0.859，95% CI=0.843–0.875；外部验证：OS C-index=0.784，95% CI=0.764–0.803；CSS C-index=0.867，95% CI=0.843–0.890）和AUC值（内部验证中，1年、3年、5年、10年OS的AUC分别为0.852、0.826、0.803、0.773，CSS的AUC分别为0.892、0.871、0.852、0.840；外部验证对应值分别为0.838、0.805、0.779、0.764和0.888、0.870、0.855、0.839）表明列线图具有良好的预测能力。校准曲线显示列线图预测结果与训练队列中的实际观测值具有良好的一致性。
预后评分系统 为量化新预测模型相对于现有标准的改进程度，我们建立了完全基于TNM分期系统预测OS和CSS的列线图（OS的C-index=0.736，95% CI=0.743–0.790；CSS的C-index=0.839，95% CI=0.823–0.855）。整合了多维度临床协变量的列线图（图2）相较于仅基于TNM分期系统构建的列线图（）能提供更精确、个体化的患者生存结局预测，且更符合真实世界的临床诊疗模式。基于各亚组Cox比例风险模型的系数，我们建立了预测睾丸癌患者OS和CSS的预后评分系统。该评分系统中每个变量的最高分相加总分为100分，分数越高表明生存预后越差（OS和CSS的详细赋分标准分别总结于表3和表4）。我们根据患者的累积总分将其分为四个不同的预后等级：I级（0-15分）、II级（16-25分）、III级（26-40分）和IV级（41-100分）。表5详细列出了按TNM分期和预后分级划分的睾丸癌患者的分布及其1年、3年、5年和10年的OS与CSS率。Kaplan-Meier曲线被用于比较基于传统TNM分期系统与新型预后评分系统分层的睾丸癌患者的OS和CSS。如图6所示，后者产生了更清晰的生存分层，凸显了其卓越的区分能力。
讨论
癌症患者的生存预测是肿瘤学研究的一个关键焦点，医疗数据挖掘在指导临床实践中发挥着关键作用。然而，传统的TNM系统因纳入的预后因素有限而受到制约，无法为癌症患者提供准确的个体化生存评估。本研究中，我们基于复杂的数学算法开发了列线图，以图形化方式可视化预测睾丸癌患者的生存结局。内部和外部验证证实，这些列线图能有效预测睾丸癌患者的1年、3年、5年和10年OS与CSS。被确定为睾丸癌显著预后预测因子的关键变量包括年龄、种族、婚姻状况、T分期、N分期、M分期、放疗、化疗、手术和病理类型，所有这些变量均显著影响患者的生存结局。多变量回归分析进一步表明，年龄是与睾丸癌患者总死亡（≥60岁 vs. <30岁：HR=12.19；95% CI=9.83–15.13；p<0.001）和癌症特异性死亡（≥60岁 vs. <30岁：HR=5.94；95% CI=4.06–8.69；p<0.001）关联最强的因素，这与许多其他癌症类型形成鲜明对比。在多种其他癌症的生存预测模型中，年龄已被证明是与患者OS最相关的因素之一，但在CSS中这种关联并不特别显著。几种生物学和临床机制可以解释这种差异。年轻的睾丸癌患者通常表现出更高效的组织修复能力，而衰老则与药物清除延迟和治疗相关毒性增加相关。老年患者放化疗毒性增加会加剧心血管和器官损伤，增加死亡风险。此外，先前研究表明，与年轻队列相比，老年睾丸癌患者晚期疾病发生率更高、进展更快、复发率也更高。精母细胞瘤、性索间质肿瘤等预后不良的病理类型在老年患者中的比例显著高于年轻患者。为排除癌症分期和病理等因素的影响，我们采用倾向评分匹配（PSM）检验了不同年龄对睾丸癌生存的影响，匹配变量包括种族、婚姻状况、TNM分期、手术、放化疗和病理类型，PSM调整后的结果显示年龄差异仍对睾丸癌的OS和CSS有显著影响。基于本研究证实的年龄和M分期的预后影响，临床实践中应进行个体化治疗优化。对于希望保留生育功能的M0期精原细胞瘤年轻患者，可选择保留生育功能的睾丸部分切除术或单纯切除术。相比之下，老年睾丸癌患者具有较差的肿瘤生物学行为和更高的隐匿转移风险，应推荐根治性睾丸切除术，并根据情况加做腹膜后淋巴结清扫术。对于诊断为高危睾丸癌的老年个体，应缩短随访间隔，并在标准的肿瘤监测之外，同时评估治疗相关不良事件（如肾功能障碍、心血管风险），并及时、循证地调整干预策略。
研究中其他几个变量对睾丸癌患者生存的影响与先前研究结果一致。白人男性可能是全球睾丸癌发病率最高的群体，这可能归因于其较高的雌二醇与睾酮比率，但他们也表现出最高的生存率；值得注意的是，非白人睾丸癌患者的死亡风险比白人患者高1.69倍，这种差异可能与医疗服务和诊断治疗的差异有关。未婚睾丸癌患者的死亡风险几乎是已婚患者的两倍，这种差异与多维心理社会因素在整个病程中的影响密切相关，具体涵盖疾病发现、治疗实施、治疗依从性、治疗决策以及治疗后监测或随访依从性等关键环节。睾丸癌的临床决策应基于这些发现进行定制：根据种族优化诊疗资源的可及性，根据婚姻状况提供分层的心理社会支持，并将这些考量整合到疾病的分层评估和全程管理中。相较于非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤，精原细胞瘤侵袭性较低、生存率较高，并且其生存结局随着时间的推移改善更为显著。本研究结果与这些研究一致，并进一步表明绒毛膜癌患者的OS和CSS可能最差。此外，本研究指出更彻底的手术治疗是睾丸癌患者生存的保护因素。根治性手术仍是实体瘤最有效的治疗选择。目前，关于睾丸癌辅助治疗的阶段和剂量仍缺乏共识。我们的结果显示，接受放疗和化疗的患者生存结局低于未接受的患者。睾丸癌通常预后良好，长期生存率可达97%。特定类型的睾丸癌对放疗或化疗敏感，辅助放疗或化疗的目的是降低睾丸癌复发风险并提高患者生存率。然而，放疗和化疗可能会增加器官功能负担，并增加发生第二恶性肿瘤和远期并发症的风险。先前研究表明，放疗后睾丸癌患者发生第二恶性肿瘤的风险增加2.6倍，化疗后增加2.1倍。SEER数据库中缺乏精确的化疗和放疗信息，使得进一步分析复杂化，需要在临床实践中根据病理类型、肿瘤分期和身体状况进行更多研究和努力，以制定更有效的治疗决策。
我们首次利用临床病理学信息开发了预后评分系统来评估睾丸癌患者的生存。该预后评分系统总分为100分，涵盖患者年龄、种族、婚姻状况、TNM分期、治疗方式（放疗、化疗、手术）和病理亚型等关键临床病理变量。在该系统中，TNM分期在OS评估中最多占28分，在CSS评估中最多占31分。因此，与仅使用传统TNM分期系统相比，我们的预后评分系统能够更准确地评估患者的生存结局。在临床实践中，只需根据纳入的变量对个体患者的评分进行求和，即可确定其预后等级。虽然传统的TNM分期系统将睾丸癌患者分为三期（I、II、III），但我们的预后评分系统利用更全面的患者相关变量集，将患者分为四个预后等级。与传统TNM分期系统的对比分析表明，我们的预后评分系统能产生更清晰的生存分层。预后列线图和评分系统都可以为患者提供直观的初步生存预期，临床医生和患者可以在此基础上共同制定最佳治疗决策。然而，我们的预后模型不能完全替代临床判断。在决策过程中，临床医生需要在个体差异和其他因素（如患者的合并症和身体状况）之间取得平衡。虽然本研究并非首个针对睾丸癌患者的预后列线图模型，但与先前模型相比具有若干优势。首先，我们的数据来源于最新的SEER数据库，随访截至2021年11月，由于数据集更新，能够为患者提供更长的随访期，因此我们能够为睾丸癌增加更精确的10年OS和CSS预测。其次，本研究纳入了手术方案、治疗信息以及覆盖所有睾丸癌病理类型的数据，从而生成了更全面、偏倚更小的列线图。第三，我们的发现突出表明，年龄很可能是睾丸癌患者总死亡和癌症特异性死亡关联最强的因素。最后，我们首次开发了一个将睾丸癌患者分为四个预后等级的预后评分系统。等级更高的患者应接受更积极的治疗和更密切的监测。
然而，我们的研究不可避免地存在一些局限性。首先，无法获取患者的生活方式、社会经济状况、遗传背景、癌症复发状态、放疗/化疗方案的详细信息以及治疗的集中化情况，这可能会给我们的结果带来偏倚。其次，队列研究具有不可避免的缺点，例如样本选择偏倚。
