综述：屏障处的张力：肾小球内压与足细胞反应

《Seminars in Nephrology》：Tension at the Barrier: Intraglomerular Pressure and the Podocyte Response

系统性因素（高血压、糖尿病）通过激活RAAS系统升高肾小球毛细血管液压及周期性应变，足细胞通过整合素、slit diaphragm及离子通道响应，超负荷时导致脱落及肾小球硬化，治疗需联合降压及增强足细胞机械适应。

　　

Martin R. Pollak

波士顿贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院内科肾病科

摘要

本文综述了系统性因素（高血压、糖尿病、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活）如何升高肾小球毛细血管的静水压和循环应变，以及足细胞如何通过整合素、裂隙隔膜和牵张激活的离子通道感知并响应这些负荷。当足细胞的正常适应机制被更大的负荷、炎症反应、遗传风险或细胞骨架弹性的丧失所压倒时，足细胞会回缩、脱落，并且无法得到有效替代，从而导致进行性肾小球硬化。在治疗上，有两种互补策略：降低肾小球毛细血管的静水压（使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运体2抑制剂、内皮素拮抗剂）以及增强足细胞的机械适应性（稳定肌动蛋白/粘附结构、调节钙离子信号传导、靶向负荷感知节点）。总体而言，进行性肾小球硬化最好用这样一个模型来解释：单个肾单位的压力负荷超过了足细胞的机械适应能力。因此，要实现持久的保护，需要同时控制肾小球内的压力和足细胞的机械转导过程。

Semin Nephrol 36:x-xx ? 20XX Elsevier Inc. 保留所有权利。

部分内容摘录

早期历史基础

Wearn和Richards¹率先在哺乳动物肾脏中开展了显微穿刺技术，证明了可以在单个肾单位水平上直接测量液体成分和流动情况，从而为肾小球滤过提供了早期的定量见解。这些研究强调，毛细血管壁不仅仅是一个被动过滤器，而是一个受到静水压和胶体渗透压梯度影响的动态屏障。大约在同一时期，Pappenheimer²（尽管他的研究领域不在肾病学范围内）也取得了重要进展

实验方法作为催化剂

显微穿刺是一项革命性技术。通过使用精细制作的玻璃吸管穿刺近端肾小管的早期部分，研究人员能够测量停止流动时的压力（即肾小球毛细血管静水压P_GC），并收集肾小管液体以测定溶质和蛋白质浓度。这些测量结果可以用来估算鲍曼囊空间的压力和管腔内的胶体渗透压梯度，从而计算出单个肾单位的肾小球滤过率（GFR）。

疾病状态下的血液动力学

这种血液动力学框架很快被应用于病理学研究。在糖尿病中，近端钠-葡萄糖重吸收的增加减少了输送到致密斑的氯化钠量，抑制了肾小管-肾小球反馈机制⁸。这会导致入球小动脉扩张、P_GC升高以及肾小球高滤过。虽然这种状态最初有助于维持滤过功能，但它会对滤过屏障造成持续的机械应力。特别是足细胞会通过重组其结构来应对这种应力

转化为治疗方法

这些血液动力学发现的治疗意义深远。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂可以降低出球小动脉阻力，从而降低肾小球内的压力和蛋白尿。像RENAAL这样的里程碑式临床试验证明了它们能够减缓不同人群中慢性肾脏疾病的进展¹⁴。最近，钠-葡萄糖共转运体2抑制剂也显示出强大的肾脏保护作用

超越毛细血管循环

纯粹的血液动力学模型虽然能够解释一些肾脏为何在相似压力下迅速受损，但无法解释为何其他肾脏仍能保持韧性。间质细胞被证明是超滤系数的主动调节者，它们会对牵张作出反应并产生细胞因子和细胞外基质蛋白，从而重塑肾小球微环境并促进损伤¹⁹。曾经被认为只是简单过滤器的肾小球内皮

足细胞作为机械敏感细胞

足细胞是一种高度特化的上皮细胞，其复杂的足突结构由裂隙隔膜连接。裂隙隔膜并非静态过滤器，而是动态的机械感受平台。其中的关键分子包括nephrin（NPHS1）、podocin（NPHS2）和CD2AP^{21, 22, 23}。Nephrin是裂隙隔膜结构的重要组成部分。此外，nephrin的磷酸化会启动PI3K-Akt及其他下游信号通路，从而重塑和稳定肌动蛋白网络

力的产生与抵抗

足细胞并非机械负荷的被动承受者。它们会产生主动的反作用力来稳定肾小球毛细血管壁。非肌肉型肌球蛋白IIa沿着应力纤维驱动肌动蛋白-肌球蛋白的收缩，产生细胞内张力，这种张力通过整合素传递到细胞外基质。其中，α3β1整合素复合物尤为重要，它将足细胞锚定在基底膜（GBM）中的层粘连蛋白和IV型胶原上，同时还能感知细胞外硬度的变化

机械力的谱系

肾小球环境使足细胞暴露于多种物理力的作用下：血浆流动在内皮和上皮表面产生剪切应力，而肾小球毛细血管压力的周期性的收缩-舒张波动则对毛细血管壁施加拉伸应力。此外，脉动血流还会导致足细胞反复受到牵张

关于机械韧性的遗传学发现

遗传学研究强调了机械生物学在足细胞疾病中的核心作用（表1）。NPHS1和NPHS2的突变会破坏裂隙隔膜的完整性，破坏关键的信号传导和细胞骨架协调机制。WT1突变会影响足细胞的分化和维持能力，间接削弱细胞承受生物力学负荷的能力。更直接的是，编码细胞骨架和机械感受蛋白的基因突变会直接影响足细胞的机械特性

损伤机制与足细胞耗竭

机械应变会激活一系列信号通路，逐渐破坏足细胞的稳定性。牵张引起的钙离子内流（通常通过TRPC6等通道介导）会触发钙调神经磷酸酶-活化T细胞核因子通路，改变转录程序并导致细胞骨架崩解。整合素介导的足细胞与基底膜之间的粘附丧失会导致足细胞脱落和毛细血管壁暴露，这一灾难性事件会加速屏障功能的衰竭

血液动力学模型与分子模型的整合

高血压、糖尿病和肾单位丢失等系统性因素共同作用，导致肾小球毛细血管静水压（P_GC、剪切力和循环应变的升高。这些血液动力学应力会激活足细胞中的裂隙隔膜信号通路、细胞骨架重塑和粘附机制，考验它们的机械生物学韧性。当足细胞因脱落或凋亡而受损时，肾单位数量减少，进而进一步增加剩余肾单位的P_GC，形成恶性循环

结论

Brenner提出的肾小球血液动力学定量框架仍是肾病学的基石，但将其与细胞生物学和分子生物学的进展相结合，极大地加深了我们对慢性肾脏疾病的理解。足细胞的裂隙隔膜复合体、细胞骨架蛋白、粘附分子以及基底膜的组成共同决定了滤过屏障能否承受持续的血液动力学应力。一个关键的结论是，足细胞的耗竭会严重影响肾脏功能