《Separation and Purification Technology》：Chiral functionalization of nanotubular hyper-crosslinked polymer membranes with high performance for enantioselective separation
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通过胺基改性超交联聚合物纳米管膜（CHCPMs）的制备，显著提升了手性分离膜的渗透性与选择性，解决了传统膜的高渗透与高选择性难以兼顾的问题。研究显示，胺基的引入增强了纳米受限空间中的非立体选择性氢键作用，配合D-苯基丙氨酸的立体选择性识别，实现了渗透量提高2-4个数量级，分离因子达3.06，并通过密度泛函理论验证了延迟传输机制。
张如彤|傅小蕾|钟伟桥|雷荣|卢莉|聂玉环|陈启斌
华东理工大学化学与分子工程学院，上海200237，中国
摘要
高性能对映体分离膜在外消旋混合物分离中具有巨大的实用价值，因为传统的手性膜通常面临渗透性与对映选择性之间的严重权衡，这极大地限制了它们的大规模应用。本研究旨在利用手性超交联聚合物（CHCP）纳米管制备一种具有减缓传输特性的膜，以缓解这一权衡。通过真空辅助过滤法制备了一系列基于CHCP的膜（CHCPMs），其中手性识别单元（D-苯丙氨酸，D-Phe）通过共交联方法被引入纳米管状HCP的主骨架中。结果表明，与传统对映体分离膜相比，CHCPMs的通量提高了2-4个数量级，并且相对于基于GO的类似膜，通量提高了约1个数量级，同时对映选择性也显著增强；作为基于纳米管的膜，胺修饰的CHCPMs在对映选择性和通量方面分别比我们在之前研究中报道的羟基修饰的CHCPM提高了约37%和23%。此外，密度泛函理论计算方法进一步支持了CHCPMs的减缓传输机制。引入纳米限域空间内的胺基可以激活非立体选择性相互作用，这对提高对映选择性起着关键作用。我们的发现强调了在优化对映体分离膜的特定功能性质时，需要考虑更微妙的分子结构设计和修饰。
引言
手性是生物和药物分子中一种基本且普遍存在的性质。在制药工业中，手性化合物的高纯度对于药物的安全性和人类健康至关重要，因为生物体内的对映体之间的生物活性、药代动力学和毒性存在显著差异[1]，[2]。获得手性纯化合物的主要技术方法包括不对称合成和对映体分离。到目前为止，对映体分离比不对称合成更受青睐，因为它具有许多优点，包括高成本效益、副产物生成少以及环保[3]。然而，高效分离对映体仍然是化学、制药制造、生物学和精细化学品生产中的长期挑战[4]，[5]，[6]，因为对映体在非手性环境中通常具有相同的物理化学性质。目前，常见的对映体分离方法主要包括萃取[7]，[8]、色谱[9]，[10]、结晶[11]，[12]、吸附[13]，[14]和膜分离[15]，[16]。其中，基于膜的分离方法由于其固有的优势（如低能耗、高分离效率、温和的操作条件和易于扩展）而越来越受到关注[17]。
大多数手性膜是通过引入或接枝手性识别单元来制备的，从而在膜内建立手性环境[18]，[19]，[20]，[21]。在对映体识别过程中，通过对映体之间发生的客体-主体相互作用差异来实现对映选择性分离[22]，[23]。此外，这些客体-主体相互作用的强度显著影响手性识别单元与对映体之间的结合行为，从而导致两种不同的跨膜传输机制，即促进传输机制和减缓传输机制[24]，[25]。然而，大多数手性膜，特别是基于促进传输机制的膜，仍然受到渗透性与对映选择性之间权衡的困扰，严重限制了它们在大规模手性分离中的实际应用[24]，[26]，[27]。因此，开发同时实现高通量和高对映选择性的高性能膜或相关材料仍然是一个紧迫而具有挑战性的任务。最近，能够通过更强的客体-主体相互作用暂时减缓优先对映体迁移的减缓传输膜在手性膜分离中引起了越来越多的关注，并成为同时实现高通量和高对映选择性的有希望的候选材料[28]，[29]，[30]，[31]，[32]。在这方面，设计减缓传输膜时需要满足两个关键要求：i) 首先需要将手性识别单元引入膜中，并确保其对映体能够容易地接触到这些单元，从而有效增强客体-主体相互作用[33]；ii) 膜应具有尽可能多的连续传输通道，以最大化通量[34]。多孔材料因此可以作为一个有吸引力的选择，因为它们同时具有高比表面积和相互连接的通道，有利于容纳大量可访问的手性位点并提供快速的质量传输路径[35]。到目前为止，超交联聚合物（HCPs）在制备手性膜方面受到了越来越多的关注，部分原因是它们具有层次化的多孔结构、出色的化学稳定性、三维相互连接的通道以及优异的合成灵活性[36]，[37]，[38]，与其他多孔材料[39]，[40]，[41]，[42]相比。然而，如何基于多孔材料制备高效的手性膜仍有待研究。
在我们之前的工作中[43]，[44]，采用了电子给体基团的定向策略来制备一种手性超交联聚合物（CHCP）纳米管，这有利于制备基于纳米管的膜（简称为CHCPMs），因为这种纳米管具有较高的长径比。尽管其通量比传统手性膜高出几个数量级，但羟基修饰的CHCPMs的对映选择性仍需进一步提高[43]。我们怀疑连接到HCP网络上的羟基具有线性或接近线性的氢键方向，这在一定程度上不利于与客体分子产生弱相互作用，尤其是在纳米限域空间内。与羟基不同，胺基可以与客体分子提供更多样化和方向上有利的氢键相互作用，因为它具有两个氢键供体和一个相对强的受体。这意味着引入的胺基可能会增加CHCP骨架与对映体之间形成额外弱相互作用的可能性；而且，这些额外的弱相互作用通常涉及骨架与对映体之间的非立体选择性相互作用，因此被称为非立体选择性类似物。更重要的是，这些非立体选择性相互作用可能根据对映体的性质和大小以及纳米限域空间的尺寸而触发或抑制，从而显著放大客体-主体相互作用之间的差异，从而提高对映选择性，正如我们在早期研究中所报告的[45]，[46]。据我们所知，是否可以类似地应用于CHCPMs尚未得到验证。
本研究的主要目的是验证引入的胺基是否可以显著提高CHCPMs的对映选择性；如果有效，是否可以通过减缓传输来实现高质量的手性分离膜。为了解决这些问题，首先选择了联苯胺（BZD）作为构建单体来引入胺基，以构建纳米管状的胺修饰CHCPs[47]，基于电子给体基团的定向策略[44]和增强氢键相互作用，同时选择了α,α'-二氯-p-二甲苯（DCX）作为交联剂。为了进一步增强手性识别能力，同时将D-苯丙氨酸（D-Phe）作为手性识别单元引入CHCP基质中，因为D-Phe具有芳香族苯基，从而允许其直接共价整合到聚合物网络中，如图1所示。D-Phe/BZD的摩尔比分别为0:1.0、0.5:1.0和1.0:1.0，制备了三种D-Phe修饰的手性超交联聚合物（D_a-CHCPs），其中小写字母“a”表示引入的D-Phe的数量。随后，将所得的D_a-CHCPs沉积在醋酸纤维素（CA）基底上，制备成纳米管状膜（D_a-CHCPMs）。使用三种代表性手性分子（即苯丙氨酸、布洛芬和萘普生，如图1所示），根据先前建立的方法[22]评估了D_a-CHCPMs的对映体分离性能。正如预期的那样，胺修饰的D_a-CHCPMs也表现出减缓传输机制，并且对映选择性显著提高。我们的发现表明，减缓传输膜依赖于取代基，即这种传输可以通过简单的化学功能化来有效控制或调节。在这项工作中，D_a-CHCPMs的对映选择性不仅可以通过立体选择性识别来提高，还可以通过纳米限域空间内微调的取代基激活的非立体选择性相互作用来提高。
试剂和材料
α,α'-二氯-p-二甲苯（DCX，纯度：99%），联苯胺（BZD，纯度：99%）和1,2-二氯乙烷（DCE，纯度：99%）由上海Aladdin生化科技有限公司提供。三氯化铁（FeCl3，纯度：≥98%），D-苯丙氨酸和L-苯丙氨酸（D-Phe和L-Phe，纯度：99%）由上海Titan Scientific公司提供。分子量截留值为10 kDa的醋酸纤维素（CA）膜购自北京Rising Sun Membrane Technology公司。所有实验中使用的超纯水均来自...
D_a-CHCPs的特性
我们之前的工作[47]已经系统地确认了D0-、D1-和D2-CHCPs的成功合成，包括傅里叶变换红外（FT-IR）、固态13C核磁共振（ss-NMR）和圆二色性（CD）光谱。三种D_a-CHCPs的微观形态通过SEM和TEM进行了表征。图1A、B和C展示了三种D_a-CHCPs的代表性SEM图像，它们显示出数十微米长的纳米管状结构。
结论
总之，成功制备了D_a-CHCPMs，并将其应用于对映体分离，实现了高通量和高对映选择性。具体来说，D1-CHCPM达到了3.06的最佳分离因子，通量比传统对映体分离膜高出2-4个数量级，比基于GO的膜高出1个数量级。作为基于纳米管的膜，胺修饰的CHCPM在对映选择性方面分别提高了约37%和23%
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究由中央高校基本科研业务费（2022ZFJH004）资助，该资金来自中国教育部的111项目。
