综述：1,2,4-三唑：合成、性质与治疗潜力的全面综述

《Talanta Open》：A Comprehensive Review on 1,2,4-Triazole: Synthesis, Properties and Therapeutic Potential

本文全面探讨了1,2,4-三唑作为重要药效团的合成方法、理化性质及广泛的生物活性，特别聚焦其与金属有机框架（MOFs）结合在前沿生物医学（如靶向药物递送、诊疗一体化）中的应用，展示了其在抗真菌、抗菌、抗癌等多领域的治疗潜力与作用机制。

　　

五元芳香杂环1,2,4-三唑（C₂H₃N₃）因其结构灵活多变、易于合成，且具有丰富的生物学特性，成为过去二十年药物化学领域备受青睐的药效团。其独特的结构（三个氮原子和两个碳原子）使其可作为酯、酰胺和羧酸类的电子等排体，通过形成多种弱相互作用（氢键、偶极矩）增强与生物受体的亲和力。本文综述了该核心骨架的合成策略、理化特性及其广泛的治疗应用。

合成：从常规方法到绿色化学

1,2,4-三唑的合成路线灵活多样。除了常规方法，绿色合成策略因其环境友好和高效的特点备受关注。例如，Pan等人（2023）采用一锅法，以FeBr₃为催化剂，过氧化氢为氧化剂，高产率地合成了多种衍生物。Gadapa（2025）则利用植物提取物（如印楝、罗勒、柠檬）作为绿色催化剂，在微波辅助下合成了3,5-二取代的1,2,4-三唑，反应时间缩短至10-12分钟，产率显著提升。Panda等人（2022）通过微波辐射方法，高效合成了具有显著抗蠕虫和抗菌活性的1,2,4-三唑-3-硫醇衍生物。

理化特性与生物活性基础

1,2,4-三唑存在1H-和4H-两种互变异构体，其中1H-形式因其更高的芳香性和更低的电子对排斥而更稳定。其芳香性（满足4n+2π电子规则）和π电子离域特性，使其环上碳原子因连接两个电负性氮而呈π电子缺乏状态，因而对亲核试剂敏感，但不易发生亲电取代反应（如硝化、磺化）。相较于其他氮杂环（如吡啶、咪唑），三唑的碱性更弱，酸性更强。

广阔的治疗潜力与应用

1,2,4-三唑衍生物通过抑制特定靶点酶，展现出多样化的药理活性。

抗真菌作用

三唑类药物（如氟康唑、伏立康唑）的抗真菌机制主要是抑制真菌细胞色素P450 14α-去甲基化酶（CYP51）。该酶是麦角甾醇生物合成途径的关键酶，抑制它会导致14α-甲基化甾醇积累和麦角甾醇耗竭，从而破坏真菌细胞膜流动性，最终抑制真菌生长。Maral等人（2023）设计的新型1,2,4-三唑衍生物对临床菌株表现出优于氟康唑的活性。研究表明，吸电子基团（-NO₂, -CF₃）、卤素（-F, -Cl）等取代基能增强抗真菌活性。

抗菌与抗结核作用

在抗结核领域，Yu等人（2024）合成的一系列新型1,2,4-三唑化合物通过抑制分枝杆菌膜蛋白MmpL₃，破坏霉菌酸生物合成途径，对H37Rv结核分枝杆菌菌株及多药耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）临床分离株表现出强效活性，其细胞毒性较低，药代动力学性质良好。Amin等人（2021）合成的5-氨基-1,2,4-三唑衍生物及其稠合类似物对多种细菌（如MRSA、大肠杆菌）和真菌（如白色念珠菌）也显示出良好的抑制活性。

抗癌作用

1,2,4-三唑衍生物在抗癌方面也显示出巨大潜力，其构效关系（SAR）研究表明，电子给体基团（–OH, –NH₂, –OCH₃）、杂芳环及适当的亲脂性有助于增强抗癌活性。Emami等人（2022）合成了19种新型衍生物，其中多种对乳腺癌（MCF-7）、宫颈癌（HeLa）和肺癌（A549）细胞系表现出强效细胞毒性，部分化合物的活性优于顺铂。作用机制涉及抑制芳香化酶（CYP450）以及靶向表皮生长因子受体（EGFR）、BRAF蛋白和微管蛋白等。

其他生物活性

此外，1,2,4-三唑衍生物还被报道具有抗炎、抗惊厥、抗糖尿病并发症（如醛糖还原酶抑制剂）、镇痛、抗病毒（如抗HIV）等多种活性。Sever等人（2020）合成的三唑-噻唑/苯并噻唑乙酰胺衍生物是强效的竞争性醛糖还原酶抑制剂，有望用于糖尿病并发症的防治。Turky等人（2020）设计的三唑衍生物则作为腺苷A_2B受体拮抗剂，显示出潜在的抗癌活性。

前沿应用：1,2,4-三唑-金属有机框架（MOFs）在生物医学中的应用

将1,2,4-三唑作为有机连接体与金属离子（如Mn、Cu、Co、Zn）配位，可构建出具有高比表面积、结构可调和孔隙可调的金属有机框架（MOFs）。这些1,2,4-triazole-MOFs在生物医学领域展现出革命性潜力：

1. 1.
   药物递送系统：其高度有序的多孔结构能封装大量药物分子（从小分子到大分子），保护药物免于酶解，并实现靶向和缓释给药，已应用于乳腺癌、肺癌、肝癌等多种癌症的治疗研究。
2. 2.
   诊疗一体化：某些1,2,4-triazole-MOFs固有的磁性和发光特性，使其可用于开发诊疗一体化平台，实现实时成像与药物递送的结合。
3. 3.
   生物传感与催化：这些材料还能高效检测有毒气体、重金属和生物分子，并在有机转化、光催化和电催化中作为高效催化剂。

挑战与未来展望

尽管1,2,4-三唑衍生物治疗指数较宽（尤其是抗真菌药），但其抗癌等应用的构效关系复杂，治疗窗口较窄，需精确优化剂量。部分衍生物可能因抑制细胞色素P450酶（如CYP2C9、CYP3A4）而产生脱靶效应和药物相互作用，或通过影响hERG钾通道延长QT间期导致心脏毒性。未来发展方向包括开发抗体偶联药物（ADCs）、生物偶联物以及光激活/肿瘤特异性前药策略，以提高靶向性、减少系统毒性。同时，基于个体遗传背景的精准医疗方法将推动三唑类药物的个性化治疗。