通过EDA复合物与Katritzky盐的形成，在C3位置对2-芳基咪唑[1,2-a]吡啶进行可见光光烷基化

《Tetrahedron》：Visible Light Photoalkylation of 2-Arylimidazo[1,2-a]pyridines on C3 Position via EDA Complex Formation with Katritzky Salts

本研究利用可见光驱动的光化学反应，在EDA复合物（含Katritzky盐和哌啶）作用下实现了2-芳基咪唑[1,2-a]吡啶衍生物C3位的高效烷基化，最高产率达96%，合成的Zolpidem前体为药物合成提供新途径。

　　

路易斯·保罗·A·贝利（Luiz Paulo A. Belli）| 费利佩·R·F·帕利亚里尼（Felipe R.F. Pagliarini）| 安东尼奥·L·布拉加（Ant?nio L. Braga）| 弗朗西斯科·F·阿西斯（Francisco F. Assis）

圣卡塔琳娜联邦大学（Federal University of Santa Catarina, UFSC）化学系，邮编88040-900

摘要

利用可见光驱动的光化学反应在有机合成中的应用日益频繁，因为这种方法通常具有较高的选择性、安全性以及温和的反应条件。遗憾的是，大多数有机体系无法直接吸收可见光，因此需要添加光催化剂或形成电子供体-受体（EDA）复合物来激活反应。EDA复合物的形成改变了有机化合物的吸收区域，使其能够被可见光激活。在本研究中，我们探索了在Katritzky盐和吗啉存在下，2-芳基咪唑[1,2-a]吡啶衍生物的C3位烷基化反应。通过优化反应条件，我们获得了69%的C3位烷基化产物的产率；进一步的研究表明，该反应适用于14种不同底物，产率最高可达96%。其中一种化合物是已知的安眠药唑吡坦（Zolpidem）的前体，因此这一合成方法可能为该药物的制备提供新的途径。

引言

最初，由于绝大多数有机化合物仅能吸收紫外线，光化学反应主要依赖紫外线进行。[1] [2] 随着新型光催化剂的发展，这些催化剂能够吸收可见光并通过单电子转移（Single Electron Transfer, SET）或能量转移过程引发化学反应，利用可见光促进有机反应变得越来越可行。[3] 尽管光催化剂的应用取得了显著成功，但仍然需要开发出能够在可见光下自身作为光活性物质的有机反应体系。[4] 用于使试剂具有光活性的方法之一是形成电子供体-受体（EDA）复合物。[5] EDA复合物由电子供体和电子受体组成，当该复合物受到适当能量的光照时，会变成激发态复合物，[6] [7] 从而在供体和受体之间发生电子转移。这种电荷转移会产生氧化态和还原态物质，它们可以通过反向电子转移（Back Electron Transfer, BET）[8] 重新生成原始分子；或者，在某些情况下，会发生断裂反应，产生反应所需的自由基。[9] [10] 这些自由基可以参与多种反应，如重排、偶联、加成、取代和消除等。[11] [12] [13] EDA复合物的应用仍在不断扩展，可用于新的底物。[14] [15] [16] [17] [18] [19]

咪唑[1,2-a]吡啶结构在制药产品、天然产物、材料科学和有机金属化学领域具有广泛的应用前景。[20] [21] [22] [23] [24] 市场上有许多含有该结构的药物，例如用于治疗心力衰竭的奥普林酮（Olprinone）[25]、治疗失眠的唑吡坦（Zolpidem）、用于缓解焦虑的萨里皮登（Saripidem）[26]和阿尔皮登（Alpidem）[27]、内科皮登（Necopidem）[28]、用于止痛的米罗普罗芬（Miroprofen）[29]以及用于治疗骨质疏松症的米诺多龙酸（Minodronic acid）[30]

由于咪唑[1,2-a]吡啶在C3位置的亲核性质，文献中提出了多种功能化策略，包括引入硫属元素[31]、卤素[32]和羰基[33]。特别是C3位烷基化的方法在合成领域备受关注，因为它开辟了新的合成途径，能够形成新的化学键，并用于制备重要的药物分子，如阿尔皮登、内科皮登、唑吡坦和萨里皮登[34]。现有文献中提供了多种热[35] [36] [37] [38] 和光化学[39] [40] [41] [42] 方法，其中一些方法无需使用光催化剂，为进一步的研究提供了可能性。

20世纪80年代，Katritzky和Thind提出了一种使用吡啶盐作为亲电试剂的取代反应方法，证明吡啶结构可以作为良好的离去基团参与亲核试剂对R¹位的加成反应（方案1A）。[43] 在所有测试的盐类中，2,4,6-三苯基吡啶衍生物效果最佳，因此被命名为Katritzky盐。[44] [45] [46] 近十年间，随着Watson[47]和Glorius[48]等人的研究，Katritzky盐在合成中的应用越来越广泛，他们将Katritzky盐用作自由基前体，推动了碳-碳（Csp³-Csp³）键形成[49] [50]、烯烃[52] [53]、炔烃[54]和羰基化[45]等反应的发展。2019年，Glorius在涉及EDA复合物的反应中也使用了Katritzky盐，研究了吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩和脂肪醛的烷基化[56]。尽管其他芳香结构在此类反应中的应用较少被研究，但仍有很大的探索空间。

本研究描述了一种基于EDA复合物的2-芳基咪唑[1,2-a]吡啶的光烷基化方法。Katritzky盐作为EDA复合物的受体组分，而咪唑[1,2-a]吡啶衍生物则作为供体组分参与反应。除了参与EDA复合物的形成外，Katritzky盐在可见光作用下还会生成碳中心自由基，从而实现烷基化功能。

2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶光烷基化的优化

我们首先评估了2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶（1a）与Katritzky盐2a在无水DMSO中的反应，以吗啉作为碱（表1，条目1）。经过48小时的蓝光照射后，获得了产物3aa，产率为34%。

将光照时间缩短至24小时时，3aa的产率降至20%（表1，条目2）；而将反应时间延长至72小时后，产率提高到52%

结论

我们开发了一种温和的方法，利用Katritzky盐和可见光实现2-芳基咪唑[1,2-a]吡啶C3位的光烷基化。紫外-可见光谱分析表明，咪唑吡啶与Katritzky盐之间形成了EDA复合物，这种光活性物质在可见光照射下引发反应。根据底物结构的变化，发现其对反应结果有显著影响。

一般说明

本研究中使用的试剂和溶剂（包括2-芳基咪唑[1,2-a]吡啶1b至1h）均来自商业渠道，无需进一步纯化。如需纯化溶剂，按照文献中的方法进行操作。[65] 需要预干燥的溶剂也按照相关文献中的方法处理。[65] 反应过程通过TLC（紫外吸收波长254 nm）进行监测，产物经过纯化处理。

作者贡献声明

弗朗西斯科·法瓦罗·德·阿西斯（Francisco Favaro de Assis）：撰写论文、审稿与编辑、监督工作、资源调配、项目管理和资金申请、概念构思。

路易斯·保罗·A·贝利（Luiz Paulo A. Belli）：撰写初稿、方法设计、数据分析。

费利佩·R·F·帕利亚里尼（Felipe R. F. Pagliarini）：方法设计。安东尼奥·L·布拉加（Ant?nio L. Braga）：撰写论文、审稿与编辑、资金申请。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本论文研究的财务利益或个人关系。

数据获取

数据可应要求提供。

致谢

作者感谢FAPESC（2020/TR1451, 2024TR002635）、FAPESP（2019/27176-8）、INCT-CATáLISE/FAPESC/CNPq、CAPES（633/2020）和CNPq（141511/2023-0）提供的财务支持。同时感谢UFSC提供的基础设施，以及LAMRMN、LabCroMS和CentralCROM提供的分析服务。