意外发现！肼介导的吲哚骨架开环：构建新型吡啶并[4,5-c]喹啉支架的新策略

《Tetrahedron》：Hydrazine-mediated indole cleavage enables access to a novel pyridazino[4,5- c]quinoline scaffold

本研究旨在合成基于meridianin（一种具有激酶抑制活性的天然产物）结构的3-吡唑取代吲哚类似物，却意外发现肼在酸性条件下可引发3-取代吲哚乙腈的骨架重排，形成罕见的吡啶并[4,5-c]喹啉衍生物。研究人员系统地评估了反应参数，揭示了反应路径对温度、溶剂和酸负载量高度敏感。此发现为从常规原料出发，通过可控的骨架重组获取结构新颖的杂环化合物提供了新途径。

　　

吲哚，这种广泛存在于众多药物分子和天然产物中的“明星”杂环，因其独特的结构和多样的生物活性，一直是药物化学家们的宠儿。以meridianin（meridianins）为例，这类从海洋生物中分离出的天然吲哚生物碱，以其强大的抗肿瘤活性和激酶抑制能力而闻名。因此，开发结构新颖的吲哚衍生物，尤其是具有复杂稠环体系的分子，是发现新药的重要方向。然而，传统的吲哚化学多围绕其芳香性进行官能团化或环加成，要实现吲哚核骨架自身的断裂与重组，解锁全新的化学空间，仍是一个充满挑战的领域。

近期，希腊雅典大学药学院的Ioannis K. Kostakis课题组在《Tetrahedron》上发表了一项有趣的研究，他们原本的目标是模仿meridianin结构，将核心的嘧啶环替换为吡唑环，合成一系列3-吡唑取代的吲哚（4-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrazol-3-amines）。但在实验过程中，他们却收获了一个“意外之喜”：使用肼和乙酸处理由DMF-DMA（N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛）活化后的吲哚乙腈时，除了得到预期的吡唑产物外，还分离出了一种结构完全不同的杂环化合物——吡啶并[4,5-c]喹啉-5-胺。这意味着吲哚环的骨架被“打开”并重新排列，形成了一个全新的三元稠环体系。这种经由吲哚核心骨架开环来构建复杂杂环的策略，不仅反应路径独特，而且为获取结构多样的潜在生物活性分子库开辟了新思路。

为了理解并优化这一意外发现，研究人员展开了系统性研究，主要运用了以下关键方法：1. 合成化学与条件筛选：通过多步反应合成一系列3-取代吲哚乙腈前体，并系统性地改变反应条件（温度、溶剂、酸的类型与用量、肼的当量），评估其对目标产物（吡唑 vs. 吡啶并喹啉）产率的影响。2. 结构表征与分析：综合运用了核磁共振氢谱（¹H NMR）、碳谱（¹³C NMR）、二维核磁（如COSY、HMQC、HMBC）和高分辨质谱（HRMS）等手段，特别是通过自然丰度下的¹⁵N HMBC（异核多键相关）实验，确认了吡啶并[4,5-c]喹啉产物中吡啶环氮原子的位置和连接方式，从而确证了其新颖结构。3. 底物适用性考察：探究了吲哚环上不同取代基（溴、氯、氟）以及吲哚氮原子上不同烷基（甲基、3-甲氧基丙基、烯丙基、4-甲氧基苄基）对反应路径的影响，以考察该反应的普适性和局限性。

研究结果

反应条件的系统性优化

研究人员首先以未取代的吲哚乙腈衍生物4a为模型底物，探索了不同条件对反应产物的影响。结果显示，反应路径对条件极其敏感：在乙醇中回流并使用2.5当量乙酸时，会得到吡唑5a和吡啶并喹啉6a的混合物（产率分别为30%和41%）。如果完全不加酸，反应几乎不发生。当温度提高到140°C并使用二甘醇作为溶剂时，反应几乎完全导向吡唑5a的形成（产率高达84.5%），而吡啶并喹啉6a的产率仅为3%。相反，当使用樟脑磺酸（CSA）和异丁醇时，则只检测到吡啶并喹啉6a（产率40%）。使用过量的浓盐酸则会显著抑制两种产物的产率。这些结果清晰地表明，高温有利于吡唑的形成，而乙酸的存在则会促进竞争性的吲哚骨架开环，生成吡啶并喹啉稠环产物。

底物适用范围研究

为了考察反应的普适性，研究人员合成了一系列带有不同取代基的吲哚底物。对于在吲哚苯环上带有卤素（溴、氯、氟）的底物4b-4d，在标准条件下（方法1和2）都能同时得到相应的吡唑（5b-5d）和吡啶并喹啉（6b-6d）产物，但卤素取代似乎更利于吡唑的形成。一个关键的发现是，当吲哚氮原子被烷基化（如N-甲基，4e）后，在所有测试条件下都只生成吡唑产物（5e），而无法得到吡啶并喹啉。对于其他N-烷基化底物（4f-4h）也是如此。这表明吲哚氮原子上的自由氢（N-H）对于发生骨架开环反应至关重要，N-烷基化会阻碍这一路径。

反应机理的推测

基于实验结果和相关文献，研究者提出了一个合理的反应机理。首先，活化的吲哚乙腈4a在酸性条件下，肼作为亲核试剂进攻吲哚环上亲电性的C-2位点，形成中间体I。随后，吲哚环的C2-N1键发生断裂（开环），生成肼加合物II。该中间体进行分子内环化，形成吡啶中间体III。最后，III中的腈基（-CN）受到分子内亲核进攻，经过环化和芳构化步骤，最终生成吡啶并[4,5-c]喹啉-5-胺（6a）。

结论与意义

本研究意外地发现并深入探究了一种由肼介导的3-取代吲哚骨架重排反应，该反应能高效地构建出结构新颖的吡啶并[4,5-c]喹啉衍生物。这项工作系统揭示了反应条件对产物选择的决定性影响：高温促进预期的吡唑环化，而乙酸则驱动了意外的吲哚C2-N1键断裂和后续的环化重组。研究还明确了底物结构的影响，指出吲哚氮原子上的自由质子（N-H）是发生骨架开环的必要条件。

这项研究的意义在于以下几个方面：首先，在合成方法学上，它提供了一条从简单易得的吲哚前体出发，通过一步可控的骨架重组反应，直接构建结构复杂的吡啶并[4,5-c]喹啉骨架的新途径。这种“非常规”的吲哚开环策略，极大扩展了吲哚化学在合成复杂杂环分子中的应用潜力。其次，在药物化学领域，吡啶和喹啉都是重要的药效团，存在于许多具有激酶抑制、抗菌、抗肿瘤活性的分子中。本研究合成的吡啶并[4,5-c]喹啉-5-胺类化合物，特别是其卤代衍生物，为后续的生物活性筛选提供了结构独特的新化合物库。最后，该研究提醒化学家们，在追求既定合成目标时，对实验中的“副产物”或“异常现象”保持敏锐的洞察力，往往能带来意想不到的突破，开辟全新的研究方向。这项工作由Amalia D. Kalampaliki, Eleftheria A. Georgiou, Stefan Knapp和Ioannis K. Kostakis共同完成，为杂环合成和药物发现领域贡献了一个有价值的工具和一系列有潜力的新分子实体。