沃诺拉赞（Vonoprazan）在儿童及青少年胃食管反流病中的药代动力学与安全性：一项确立儿科剂量与成人等效性的关键研究

《Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition》：The pharmacokinetics and safety of vonoprazan in adolescents and children with gastroesophageal reflux disease

本文综述了沃诺拉赞（vonoprazan）——一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）——在6-17岁胃食管反流病（GERD）患儿中的首次药代动力学与安全性研究。研究证实，儿科患者服用10mg或20mg剂量后，其药物暴露量（AUCτ,ss）与成人几乎完全相同，且耐受性良好。这为沃诺拉赞作为儿科GERD的潜在治疗选择提供了关键的剂量依据，预示着其在儿科人群中可能展现出与成人相似的疗效与安全性优势。

　　

1 引言

胃食管反流病（GERD）在全球儿童和青少年中的患病率不断上升，引发了医学界的广泛关注。其患病率估计在2%到8%之间，而有研究表明，高达20%的儿童经历过GERD症状，其中18%报告每周出现烧心。质子泵抑制剂（PPI）是治疗儿科GERD的经典药物，但其疗效证据仍存在争议，且缺乏足够的安慰剂对照研究，凸显了进一步研究的必要性。

沃诺拉赞属于一类新型的抑酸药物——钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），它通过竞争性、可逆性地抑制胃氢-钾三磷酸腺苷酶（H⁺， K⁺-ATPase，即质子泵）来抑制胃酸分泌。P-CABs可逆地、非共价地结合于活性和非活性质子泵上的钾离子位点，直接阻止钾离子结合，从而抑制胃酸分泌所必需的关键交换过程。其结果是对基础和刺激后的胃酸分泌均产生抑制，并提高胃内pH值。与PPIs相比，沃诺拉赞在成人中表现出更快速、强效和持久的胃内pH值升高作用，这使其可能成为治疗儿童和青少年GERD的高效选择。沃诺拉赞在美国是唯一获批用于成人治疗糜烂性食管炎（EE）及其相关烧心、以及非糜烂性GERD（NERD）相关烧心的P-CAB药物，并且在成人体内具有良好的耐受性。

在此之前，尚无研究探讨沃诺拉赞在儿科人群中的药代动力学或安全性。本报告公布了两项临床研究的结果，旨在评估沃诺拉赞在患有症状性GERD的儿科人群（6-17岁）中的药代动力学和安全性特征，并确定可使这些受试者获得与成人相似暴露水平的沃诺拉赞剂量。

2 研究方法

2.1 伦理声明

两项研究均遵循《赫尔辛基宣言》及国际人用药品注册技术协调会（ICH）的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）指南。研究方案经伦理审查委员会批准，所有受试者或其法定授权代表均在研究开始前签署了书面知情同意书。

2.2 研究设计与受试者

两项均为1期、随机、平行分组、开放标签、多剂量研究，分别评估了沃诺拉赞（10mg或20mg，每日一次）在12-17岁青少年（NCT05343364）以及≥6至<12岁儿童（NCT06106022）症状性GERD患者中的药代动力学和安全性。研究在美国的多个中心进行。

受试者的关键排除标准包括：在随机分组前7天内和/或治疗期间使用了处方或非处方的PPIs或组胺-2受体拮抗剂（H₂RAs）；使用了硫糖铝或抗酸剂；使用了其他影响消化器官的药物（如抗胆碱能药、促动力药）；使用了阿扎那韦硫酸盐或利匹韦林盐酸盐；摄入了可能抑制CYP3A4酶的食物（如葡萄柚）；以及存在可能提示肾功能或肝功能损害的异常实验室检查值。

符合条件的受试者以1:1的比例随机接受沃诺拉赞10mg或20mg，每日一次，持续14天。研究包括筛选期、治疗期和随访期。受试者被要求在研究期间维持其日常饮食、睡眠、活动和咖啡因摄入习惯。

2.3 群体药代动力学模型

研究基于八项成人研究的先前数据，利用非线性混合效应模型（NONMEM）软件，开发了一个群体药代动力学（popPK）模型。该模型为具有延迟口服吸收（通过3个延迟房室来表征平均转运时间[MTT]）的线性二房室药代动力学模型，并纳入了吸收速率（ka）、相对生物利用度（F）、中心分布容积（V_c）和清除率（CL）的协变量。该模型能充分描述所有剂量下的药代动力学数据，且无需基于体重或年龄对系统清除率进行缩放。

该模型首先用于预测12-17岁青少年受试者的药代动力学数据，未发现模型预测值与观测数据之间存在系统性偏差，也未发现与体重或年龄相关的系统性暴露量变化。随后，结合成人和青少年数据的更新模型，被用于预测6-12岁儿童的数据，同样未观察到系统性偏差。

2.4 研究治疗

受试者被指导在每天早晨空腹状态下用水送服其随机分配的口服研究药物（沃诺拉赞10mg或20mg）。第1、7和14天在诊所监督下给药，其余剂量在门诊自行服用。剂量选择基于popPK模型模拟，旨在近似等效的成人暴露量，并将儿科受试者中预测暴露量超过成人参考暴露量（中位AUC_τ,SS）的比例限制在50%-60%。

2.5 药代动力学评估

主要的药代动力学终点包括使用popPK方法为每位受试者估算的参数：稳态最大血药浓度（C_max,SS）、稳态给药间隔τ内的药时曲线下面积（AUC_τ,SS）、表观口服清除率（CL/F）和表观中心分布容积（V_c/F）。

血样采集方案分为密集采样（针对最初3名青少年受试者，在第7天采集16个时间点的血样）和稀疏采样（针对后续21名青少年和所有18名儿童，在第7和14天各采集3个时间点的血样）。血浆浓度使用经验证的液相色谱/质谱联用法进行测定。

2.6 GERD症状评估-研究者量表

针对青少年，评估了五种GERD症状（烧心、反酸、吞咽困难、嗳气和上腹痛）在过去7天内的最严重程度，分为无、轻度、中度、重度和极重度。针对儿童，评估了四种GERD相关症状（烧心、呕吐、反酸和进食困难），并对6-8岁儿童的症状定义进行了适当调整，允许包含父母报告的行为。由相同的研究人员执行评估以保证一致性。

2.7 安全性评估

安全性评估包括对不良事件（AE）、实验室检查值、心电图和生命体征的监测。所有至少接受了一剂沃诺拉赞的受试者均被纳入安全性分析。不良事件使用《监管活动医学词典》（MedDRA）进行编码。

2.8 统计方法

每项研究计划纳入18名受试者，每个剂量组9名，这被认为是评估沃诺拉赞在≥6至17岁儿科人群中药代动力学、安全性和耐受性的足够样本量。药代动力学参数使用非线性混合效应模型进行估算。

3 研究结果

3.1 受试者情况

两项研究共随机分配了46名受试者：24名青少年（10mg组和20mg组各12名）和22名儿童（10mg组和20mg组各11名）。共有42名受试者完成了研究。由于一个研究站点出现了不遵守研究药物给药方案、样本处理不当以及血浆浓度结果异常等情况，7名青少年受试者的数据被排除在药代动力学分析之外。最终，共有17名青少年（10mg组9名，20mg组8名）和21名儿童（10mg组10名，20mg组11名）被纳入药代动力学分析。

3.2 药代动力学

个体模型估算的药代动力学参数总结显示，尽管青少年和儿童的C_max,ss平均值略高于成人，但这些差异不太可能具有临床意义。AUC_τ,ss的平均值在青少年、儿童和成人之间，对于10mg和20mg两个剂量都非常相似。沃诺拉赞的CL/F平均值也与成人相近，而V_c/F值在青少年和儿童中则显著较低，这很可能归因于体重差异。

模型估算的青少年C_max,SS和AUC_τ,SS与那3名接受密集采样的受试者的非房室分析估算值一致，证实了模型方法的适用性。

群体模型分析进一步评估了儿童、青少年和成人的沃诺拉赞暴露量。分析显示，青少年的平均剂量标准化（至20mg）AUC_τ,SS为198 ng·h/mL，儿童为215 ng·h/mL，与成人的模型估算值209 ng·h/mL几乎完全相同（图1）。除了标准差、最小值和最大值外，所有汇总统计数据在成人、青少年和儿童之间均保持一致，考虑到样本量的巨大差异，这些值的不同是可以预期的。SS (dose-normalized to 20?mg vonoprazan) for adults (18–54 years), adolescents (12–17 years), and children (≥6–<12 years). The solid line indicates the median, box is 25th to 75th percentiles, whiskers ±1.5 interquartile range, dots are outliers.">

3.3 GERD症状评估-研究者量表

基线时，青少年最常报告的症状是烧心、反酸和上腹痛。在治疗第14天，所有青少年受试者组的各症状严重程度均被报告为“无”或“轻度”。对于儿童，基线时烧心、呕吐、反酸和进食困难都是常见症状，同样，在第14天，所有儿童组的各症状严重程度均被报告为“无”或“轻度”。

3.4 安全性

共有6名（13.1%）受试者报告了至少1起治疗中出现的不良事件（TEAE）：青少年10mg组4名（33.3%），青少年20mg组1名（8.3%），儿童10mg组1名（9.1%）。其中仅1起TEAE被认为与研究药物相关。所有TEAE均不严重，也未导致治疗中断或死亡。

具体事件包括感染（蜂窝织炎、感染性小肠结肠炎、中耳炎）、胃肠道疾病（GERD、呕吐）、肌肉骨骼疼痛、神经系统疾病（偏头痛）、精神疾病（焦虑）、耳部疾病（鼓膜穿孔）和检查发现（心电图QT间期延长）。关于QT间期延长，一名儿童受试者在第14天的心电图中，经弗里德里西亚公式校正的QT间期（QTcF）未超过儿科上限，而巴泽特公式校正的QT间期（QTcB）则超过上限，但在心率较高时，QTcF被认为比QTcB更准确。该事件被认为与研究药物相关，在研究结束时尚未解决，但未观察到有临床意义的实验室或生命体征变化。

4 讨论

本研究的目的是确定能使儿科GERD患者获得与成人相似暴露水平的沃诺拉赞剂量。群体药代动力学分析结果清楚地表明，服用10mg或20mg剂量的儿科症状性GERD受试者，其沃诺拉赞暴露量与成人几乎完全相同。基于模型的AUC_τ,SS估算值也与其他药代动力学研究中成人受试者的非房室分析参数估计值几乎一致。这些结果证实，目前已获批的成人剂量（10mg和20mg）适合在儿童和青少年GERD患者中进行进一步的疗效研究。

本研究是首个考察沃诺拉赞在儿童和青少年GERD患者中安全性的研究，其结果与成人人群的临床经验和系统评价一致，支持沃诺拉赞作为儿科人群酸相关疾病潜在治疗选择的安全性。

5 结论

沃诺拉赞在儿科受试者中的药物暴露量与在成人中观察到的暴露量几乎完全相同，这确认了沃诺拉赞10mg和20mg剂量在12-17岁青少年和≥6至<12岁儿童患者中的适用性。沃诺拉赞在患有症状性GERD的儿科受试者中安全且耐受性良好。虽然仍需进行临床疗效研究来确认其在这一人群中的有效性，但这些结果为沃诺拉赞10mg和20mg每日一次用于治疗12-17岁青少年和≥6至<12岁儿童的GERD提供了潜在可能。