无金属自由基级联三氟甲基化/环化反应：利用N-烯丙基苯甲酰胺直接合成三氟甲基二氢异喹啉类化合物

《Tetrahedron》：Metal-free radical cascade trifluoromethylation/cyclization of N-allylbenzamide for direct construction of trifluoromethyl dihydroisoquinolones

金属-free自由基三氟甲基化/cyclization cascade反应成功构建了高选择性的氟代二氢异喹啉酮，利用廉价Langlois试剂（CF3SO2Na）实现高效绿色合成。

　　

杨柳|袁波|史雅倩|宁佳欣|孙文华|黄洪利|赵丽燕

中国人民解放军海军第971医院药学系，中国山东省青岛市岷江路22号，266071

摘要

我们开发了一种无金属的自由基级联三氟甲基化/环化方法，使用Langlois试剂（CF₃SO₂Na）对N-烯丙基苯甲酰胺进行反应，能够以良好至优异的产率获得各种三氟甲基化的二氢异喹啉类化合物。值得注意的是，当使用N-烯丙基-2-苯基苯并咪唑作为底物时，该反应可生成三氟乙基取代的苯并咪唑[2,1-a]异喹啉。该方法具有高区域选择性，使用廉价且易获得的三氟甲基化试剂，并结合了绿色能源，使其成为构建含氟杂环化合物的实用且高效策略。

引言

氮杂环化合物是现代药物化学1、农业化学发展4以及天然产物合成6的基石。值得注意的是，近84%的FDA批准的小分子治疗药物至少含有一个含氮杂环结构，这突显了它们在结构多样性和功能重要性方面的不可或缺性8、9。在这些结构中，二氢异喹啉核心骨架尤为突出，广泛存在于生物活性天然生物碱和临床有价值的药物中10。由于二氢异喹啉具有多样且强大的生物活性，它们经常作为抗癌11、抗肿瘤12、抗疟疾13等药物的关键药效团成分。

鉴于二氢异喹啉的重要性，人们投入了大量努力来开发高效的合成方法以获得这些结构。这些方法包括：(i) 通过钴（Co）19、钌（Ru）21、钯（Pd）[23]催化的苯甲酰胺与烯烃的氧化环化；(ii) 金属[24]和光催化的胺类直接α-氧化生成内酰胺25、26；(iii) 亚胺与邻苯二甲酸酐的[4+2]环加成27、28、29；以及(iv) 涉及羟基烷基/烷基/环烷基30、31、磷酸基32、33和磺酰基[34]基团的自由基引发级联环化反应。尽管这些方法种类繁多，但许多方法存在显著缺点——如苛刻的反应条件、对预功能化或敏感底物的依赖性以及需要使用昂贵的过渡金属催化剂。这些限制共同表明，迫切需要开发简化、温和且广泛适用的二氢异喹啉合成方案。在我们最近的研究中，我们的团队报道了一种利用可见光驱动的方案，通过N-烯丙基苯甲酰胺与α-羰基烷基溴化物的分子间级联环化来制备功能化的二氢异喹啉（方案1a）[35]。尽管这一转化是对合成工具箱的有益补充，但它仍然需要使用一定量的昂贵金属催化剂。

另一方面，将三氟甲基引入有机分子可以显著改变其物理化学和生物性质，使得含有CF₃的基团在药物和农业化学研究中备受关注36、37。尽管如此，用于制备三氟甲基化二氢异喹啉的合成方法仍然发展不足。崔团队（2016年）以及由Yu和Chen领导的研究团队（2019年）报道了一种在温和条件下使用Togni-II试剂38、39通过一步三氟甲基化/环化N-烯丙基苯甲酰胺来制备三氟甲基化二氢异喹啉的有效方法（方案1b）40、41。然而，该方法需要大量昂贵的Togni-II试剂，从而影响了其实用性和可扩展性。

CF₃SO₂Na [42]是一种廉价且工业上易获得的试剂43、44，可以通过多种反应途径（包括光催化、热45、电化学过程46、47、48、49、50）生成三氟甲基自由基。我们之前的研究表明，在热条件下并在氧化剂存在下，CF₃SO₂Na会发生均裂，产生可以参与与O-烯丙氧基苯甲醛的加成和环化级联反应的CF₃自由基45。这一反应最终生成三氟乙基化的chromones。基于这些结果，并进一步扩展该试剂在自由基三氟甲基化化学中的合成应用，我们在此报道了一种新的无金属自由基三氟甲基化/环化方法，用于制备三氟甲基化二氢异喹啉（方案1c）。该方法具有高区域选择性、温和的反应条件、完全无金属的操作方式，并且使用低成本的三氟甲基化试剂，为制备CF₃功能化的异喹啉衍生物提供了实用且高效的途径。

结果与讨论

我们通过在N₂气氛中加热N-烯丙基苯甲酰胺1、CF₃SO₂Na 2和氧化剂的混合物来优化反应条件（表1）。我们以N-烯丙基苯甲酰胺1a作为模型底物，Na₂S₂O₈作为氧化剂，在DMF中于120°C下反应24小时。令人满意的是，获得了目标二氢异喹啉3a，产率为31%（表1，条目1），展示了N-烯丙基苯甲酰胺氧化三氟甲基化的成功案例。

结论

总之，我们建立了一种高效且完全无金属的策略，通过使用N-烯丙基苯甲酰胺和CF₃SO₂Na进行自由基级联环化来制备三氟甲基化二氢异喹啉。这种操作简单的一步双功能化反应在(NH₄)₂S₂O₈存在下顺利进行，并对广泛的底物具有广泛的官能团耐受性。与以往报道的方法相比，本方法具有明显优势，因为它能够...

一般信息

除非另有说明，所有反应均在氮气气氛下进行，并通过TLC监测，并使用紫外灯（254 nm）或10 g磷钼酸和100 mL乙醇溶液处理后加热进行可视化。所有试剂均直接从商业来源购买，无需进一步纯化。硅胶（200-300目）和硅胶GF₂₅₄（10-40 μm）分别用于柱层析（CC）和薄层层析（PTLC）。溶剂...

作者贡献声明

黄洪利：撰写 – 审稿与编辑、资源准备、方法学。杨柳：撰写 – 原稿撰写、数据分析。袁波：数据分析。史雅倩：数据分析。宁佳欣：资金筹集。孙文华：撰写 – 审稿与编辑、方法学。赵丽燕：撰写 – 审稿与编辑、方法学

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

数据可用性

数据可应要求提供。

致谢

我们衷心感谢山东省自然科学基金（ZR2021MB045和ZR2022MB046）以及聊城大学博士项目（318051516）的财政支持。