《Tissue and Cell》：Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction Contribute to Pulmonary Impairment in a Murine Model of Type 2 Diabetes Mellitus
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糖尿病显著损害肺功能，表现为氧化应激加剧、线粒体功能障碍及能量代谢异常，通过高脂饮食和链脲佐菌素诱导小鼠模型证实。
Rohit Bansal|Akhil Akhil|Preety Kumari|Amarjit Singh Naura|Archana Bhatnagar
印度昌迪加尔旁遮普大学南校区BMS-Block II生物化学系，邮编160014
摘要
背景
2型糖尿病（T2DM）是一种慢性代谢紊乱，其特征是高血糖、胰岛素抵抗和部分胰腺β细胞损伤。虽然糖尿病对心血管系统、肾脏系统和神经系统的影响已广为人知，但其对肺部功能的影响仍研究不足。新兴证据表明，糖尿病通过氧化应激和线粒体功能障碍影响肺部结构和功能。
方法
使用C57BL6/J雄性小鼠建立T2DM模型，这些小鼠被喂食高脂肪饮食并接受链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）处理。通过双腔容积描记法评估肺部功能。分析血清和肺组织中的生化指标、炎症标志物和氧化应激标志物。在肺组织裂解物和线粒体提取物中评估抗氧化酶活性（MnSOD和过氧化氢酶）以及线粒体功能障碍。在单细胞肺组织培养物中研究与能量代谢相关的蛋白质标志物（AMPK、AKT、PGC-1α和HO-1）。
结果
T2DM小鼠表现出食欲亢进、多饮、肝酶升高、血脂异常和炎症细胞因子（IL-17A、IL-1β、IFN-γ）增加。肺组织显示出氧化应激加剧、抗氧化酶活性降低以及线粒体功能障碍，同时AMPK、AKT、PGC-1α和HO-1的表达也发生显著变化。
结论
T2DM通过诱导氧化损伤、线粒体功能障碍和肺部代谢紊乱显著损害肺功能。这些发现强调了糖尿病的系统性影响，并突出了需要针对氧化应激和线粒体健康的治疗策略以减轻T2DM的肺部并发症。
部分内容
引言
糖尿病是一种慢性代谢紊乱，其特征是由于胰岛素缺乏或抵抗导致持续的高血糖，从而破坏葡萄糖稳态（Abel等人，2024年）。世界卫生组织报告称，2000年全球糖尿病患者人数为1.71亿，预计到2030年将增加到3.66亿（Guzman-Vilca和Carrillo-Larco，2024年）。2型糖尿病（T2DM）占这些病例的90-95%，其特征是胰岛素抵抗
动物和实验设计
从旁遮普大学中央动物房获取3-4周大的C57BL/6雄性小鼠（体重20-30克）。该研究获得了旁遮普大学机构动物伦理委员会（IAEC）的批准（批准编号：PU/45/99/CPCSEA/IAEC/2023/811），并按照ARRIVE指南进行。仅使用雄性小鼠，因为在这种高脂肪饮食-链脲佐菌素（HFD-STZ）方案下，雄性小鼠比雌性小鼠更易出现肥胖、胰岛素抵抗和高血糖，从而提供更一致的结果
模型的建立
通过使用链脲佐菌素（STZ）和高脂肪饮食（HFD）建立了一种模拟2型糖尿病（T2DM）的小鼠模型。小鼠被喂食高脂肪饮食，8周后通过腹腔注射给予低剂量的STZ。每周测量体重并记录食物和水的摄入量。与正常颗粒饲料（NPD）组相比，高脂肪饮食组和T2DM组的体重显著增加（图1a）。体重的增加是由于高脂肪饮食所致
T2DM模型的代谢特征
本研究使用高脂肪饮食结合低剂量STZ作为c57bl/6雄性小鼠2型糖尿病的饮食诱导模型，以评估T2DM的系统和肺部后果。这种方法被广泛认可，因为它能够复制人类2型糖尿病的关键特征，包括肥胖、胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和高血糖（Srinivasan和Ramarao，2012年）。T2DM组和HFD组的体重显著增加，表明饮食是导致体重增加的原因
结论
高血糖引起的肺组织氧化应激是T2DM中线粒体功能障碍和肺功能受损的主要驱动因素。氧化应激标志物升高、抗氧化防御能力减弱以及能量感应通路紊乱共同损害了肺部的生理机能。这些发现强调了需要针对氧化应激和线粒体健康的靶向治疗来缓解T2DM的肺部并发症。
伦理批准
动物实验获得了旁遮普大学机构动物伦理委员会（IAEC）的批准（批准编号：PU/45/99/CPCSEA/IAEC/2023/811）。所有动物实验应遵守ARRIVE指南，并遵循1986年《英国动物（科学程序）法案》及相关指南、欧盟指令2010/63/EU以及美国国立卫生研究院关于实验室动物护理和使用的指南（NIH出版物编号8023，1978年修订版）。资助
本研究得到了DBT-BUILDER（授权编号：#BT/TNF/22/S41295/2020）的财务支持。作者感谢新德里生物技术部门为Rohit Bansal先生提供的奖学金，以及大学资助委员会为Akhil Akhil先生和Preeti Kumari女士提供的奖学金。作者贡献声明
Akhil Akhil：撰写初稿、方法设计、数据管理、概念构建。Rohit Bansal：撰写初稿、数据可视化、验证、方法设计、数据分析、概念构建。Amarjit Singh Naura：监督、资源协调、项目管理、资金筹集。Preety Kumari：数据可视化、方法设计、数据分析。Archana Bhatnagar：撰写审查与编辑、撰写初稿、监督关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本论文时，作者使用了Chat GPT来改进语言表达和可读性。使用该工具/服务后，作者根据需要对内容进行了审查和编辑，并对论文内容负全责。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。致谢
感谢Vandita Tiwari女士在动物处理方面的支持。
