综述：铁死亡（ferroptosis）和自噬（autophagy）在肺部疾病中的作用

《Tissue and Cell》：Role of ferroptosis and autophagy in pulmonary diseases

铁死亡与自噬在多种肺部疾病中的相互作用机制及其治疗潜力。

　　

王赞赞|薛秋丽|李翔|杨华红

吉林大学第一医院教育科研究所，中国长春130021

摘要

程序性细胞死亡受基因调控，这些基因不仅在身体的生长发育以及组织和器官的稳态中发挥重要作用，还参与各种病理过程。除了凋亡外，程序性细胞死亡还包括自噬、铁死亡（ferroptosis）和焦亡（pyroptosis）。最近的研究发现，铁死亡和自噬与多种疾病的发生和发展有关。本文主要讨论铁死亡和自噬在各种肺部疾病（如肺损伤、肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺癌）中的作用及相互关系。这两种细胞死亡形式可以相互作用，并参与疾病的发病机制和病理过程。通过铁死亡和自噬之间的复杂相互作用，有望为治疗各种肺部疾病提供新的思路。

引言

铁死亡是一种依赖于铁积累和脂质过氧化激活的程序性细胞死亡类型。它与凋亡、焦亡、坏死（necroptosis）和自噬（autophagy）不同（表1）。在正常情况下，铁离子参与血红蛋白的合成、氧气运输、DNA生物合成，并作为辅酶参与三羧酸循环和电子传递。然而，细胞内铁过载会导致脂质过氧化，最终引起细胞损伤或死亡（Yuan和Ofengeim，2024；Djulbegovic和Uversky，2019）。通过自噬，细胞将受损的细胞器或不需要的蛋白质包裹在双层膜结构中，并引导其进行溶酶体降解（Lin等人，2024）。最近的研究发现，铁死亡与自噬相互作用，并参与许多疾病的发病机制和病理过程（Qiu等人，2023；Gao等人，2022；Lv等人，2023a）。

根据研究发现，铁死亡和自噬可以相互作用。一些研究表明，铁死亡是一个依赖自噬的细胞死亡过程，而自噬可以通过特定细胞器或蛋白质的溶酶体降解引起的铁积累和脂质过氧化来调节铁死亡（Zhou等人，2020）。同样，铁死亡也可以通过影响自噬体与溶酶体的融合或通过激活氧化应激来激活自噬途径（Lv等人，2023b；Lv等人，2023a）。然而，铁死亡和自噬在肺部疾病中的具体机制尚不清楚。本文主要阐明铁死亡和自噬在肺部疾病发生和发展中的作用及相互关系，以确定新的治疗靶点。

铁死亡的机制

铁死亡最初由Dixon等人在2012年提出。铁死亡以二价铁为基础，其特征是铁依赖性的多不饱和脂肪酸过氧化物的积累，从而导致膜损伤和细胞裂解（Jiang等人，2021）。它可以分为以下三个过程（图2）：

• (1)
  铁的生物和代谢调节机制：亚铁离子参与芬顿反应（Fenton reaction），产生大量氧自由基，

结论

程序性细胞死亡在生物体的发育和稳态维持中起着关键作用（Kopeina和Zhivotovsky，2022）。不同形式的细胞死亡，包括凋亡、坏死、焦亡、自噬和铁死亡，在抑制病原体传播和清除受损细胞方面发挥着重要作用（Newton等人，2024）。因此，破坏细胞增殖与细胞死亡之间的稳态平衡会导致身体功能障碍（Tower，2015）。我们总结了...

伦理批准和参与同意

不适用。

利益冲突

作者声明本研究不存在任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系。

作者贡献

WZZ撰写了原始手稿。XQL和LX绘制图表和表格。YHH监督了手稿的修改。所有作者都对本文做出了贡献，并批准了最终版本。

出版同意

不适用。

临床试验编号

不适用。

未来研究方向

有必要揭示程序性细胞死亡在急性和慢性肺部疾病中的作用和差异，寻找疾病的治疗靶点，从而开发新的靶向药物，为肺部疾病患者带来福音。

出版商声明

本文中表达的所有观点仅代表作者本人，并不一定代表其所属机构、出版商、编辑或审稿人的观点。本文可能评估的任何产品，或其制造商可能做出的任何声明，均不代表出版商的立场或支持。

资助

本研究得到了吉林大学第一医院青年基金（JDYY15202422）的资助。

作者贡献声明

薛秋丽：撰写原始手稿，进行形式分析。王赞赞：撰写原始手稿，提出概念。杨华红：争取资金，参与概念构思。李翔：参与概念构思。