肉桂醛通过PTP1B/PI3K/AKT/mTOR信号通路调节糖酵解过程，从而抑制胃癌的进展

《Toxicology and Applied Pharmacology》：Cinnamaldehyde inhibits the progression of gastric cancer by regulating glycolysis through PTP1B/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway

胃癌治疗天然化合物肉桂醛通过调控PTP1B/PI3K/Akt/mTOR信号通路及下游糖酵解代谢抑制肿瘤进展，体外实验和裸鼠移植瘤模型验证了其疗效及机制。

　　

乔学静|大学|胡志军|王海斌|穆林松

山东省烟台市莱山区科技大道10087号烟台山医院消化内科，邮编264003，中国

摘要

胃癌（GC）是一种常见的恶性肿瘤，迫切需要新的治疗方法。肉桂醛（CA）是一种具有抗肿瘤潜力的天然化合物，其在胃癌中的作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨CA是否通过调节PTP1B/PI3K/Akt/mTOR信号通路及其下游的糖酵解代谢来抑制胃癌的进展。通过功能实验评估了CA对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响。利用Western blotting和代谢物检测方法分析了其对PTP1B/PI3K/Akt/mTOR通路和糖酵解的影响。通过慢病毒介导的敲低和过表达实验确定了PTP1B在介导CA作用中的关键作用。最后，使用裸鼠异种移植模型验证了CA的体内抗肿瘤效果。体外实验表明，CA显著抑制了胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时抑制了PTP1B/PI3K/Akt/mTOR通路的激活并降低了糖酵解活性。PTP1B的敲低增强了CA的抗肿瘤和抑制糖酵解的效果，而PTP1B的过表达部分逆转了这些效果。体内实验显示，CA显著抑制了异种移植肿瘤的生长。总体而言，这些发现表明CA通过靶向PTP1B/PI3K/Akt/mTOR-糖酵解轴来抑制胃癌的进展，揭示了一种新的机制和潜在的治疗策略。

引言

胃癌（GC）仍然是全球主要的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡率的第三大原因（Yang等人，2023年；Bray等人，2024年）。由于其早期症状往往不明显，大多数患者在晚期才被诊断出来，导致预后较差，对公共健康构成重大威胁。目前晚期胃癌的主要治疗方法包括化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。尽管这些方法在短期内可能取得一定的治疗效果，但总体生存率仍然不理想，且常伴有药物耐药性和不良反应（Ajani等人，2022年）。因此，研究胃癌的发病机制和发展过程，确定新的治疗靶点，并寻找低毒性和高效力的天然化合物作为治疗靶点至关重要。

代谢重编程是癌症的一个特征。其中，有氧糖酵解（Warburg效应）在胃癌细胞的增殖、存活和侵袭中起着关键作用（Wang等人，2020年）。这一代谢途径通过快速摄取和消耗葡萄糖来产生ATP，满足癌细胞的能量和生物合成需求，与胃癌的发病机制密切相关。因此，调节糖酵解途径是抑制胃癌进展的一种有前景的策略。

PI3K/Akt/mTOR通路是细胞代谢和增殖的中心调节器，与糖酵解密切相关（Liao等人，2020年）。其活性受到上游蛋白酪氨酸磷酸酶的调控。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）属于I类非受体酪氨酸磷酸酶家族（Ko?odziej-Sobczak等人，2024年），可以激活PI3K/Akt/mTOR通路。PTP1B的过表达会促进乳腺癌和肝癌等癌症的细胞增殖（Yuan等人，2022年；Li等人，2025b年）。在胃癌中，PTP1B也高度表达，并与患者的不良预后相关（Wang等人，2015年；Xu等人，2020年；Wu等人，2022年）。功能研究表明，抑制PTP1B可以有效抑制胃癌细胞的增殖和迁移，并诱导细胞凋亡（Sun等人，2018年；Xu等人，2020年）。因此，PTP1B可能是胃癌中的一个重要代谢调节节点，开发PTP1B抑制剂可能提供一个有前景的治疗方向。

肉桂醛（CA）是一种从肉桂中提取的天然生物活性化合物，具有广谱的抗肿瘤活性。研究表明，CA显著抑制了多种肿瘤模型的生长，包括结直肠癌和肺癌（Luo等人，2025年）。值得注意的是，CA已被证明可以直接有效地抑制PTP1B的活性，从而降低乳腺癌细胞的存活率（Kostrzewa等人，2019年）。然而，CA是否通过影响PTP1B/PI3K/Akt/mTOR通路介导的糖酵解来发挥其抗胃癌作用尚不清楚。

本研究旨在系统阐明CA在胃癌中的作用机制。通过体外实验，用不同浓度的CA处理胃癌细胞系，评估其对增殖、迁移和侵袭的影响。同时评估了PTP1B/PI3K/Akt/mTOR信号通路中关键蛋白的表达以及糖酵解参数。此外，还使用了基因沉默和过表达技术来明确PTP1B在这一过程中的核心调节作用。最后，使用裸鼠异种移植模型验证了CA的抗肿瘤效果及其对上述通路的体内调节作用。这项研究为CA作为胃癌潜在治疗剂提供了药理学基础，并为未来的胃癌治疗策略提供了新的理论支持。

实验部分

细胞培养

人胃癌细胞系HGC-27和AGS以及永生化的人胃上皮细胞系GES-1购自Fuheng Biology（上海，中国）。HGC-27和AGS细胞在RPMI-1640培养基（BasalMedia，L110KJ）中培养，而GES-1细胞在DMEM培养基（Gibco，C11995500BT）中培养。所有培养基均添加了10%胎牛血清（Vazyme，南京，#7E830L4）和1%青霉素-链霉素（Biosharp，上海）。所有细胞均在37°C的湿润培养箱中培养。

CA抑制胃癌细胞的增殖

为了确定有效浓度，我们评估了CA的细胞毒性。CA在≥8 μM浓度下抑制了胃癌细胞（AGS/HGC-27）的存活，而非恶性细胞系GES-1仅在48 μM浓度下表现出明显的敏感性（图1A）。因此，选择8 μM、16 μM和24 μM作为后续实验的浓度，以确保生物效应处于有利的治疗范围内。然后我们评估了这些选定浓度下CA对胃癌细胞增殖的影响。集落形成实验显示...

讨论

肉桂醛（CA）是传统中药Cinnamomum cassia的主要生物活性成分，具有多种药理作用，包括抗氧化、抗炎、降血糖和抗肿瘤作用（Karimirad等人，2025年）。研究表明，CA可以通过调节细胞凋亡、增殖和线粒体自噬等过程抑制多种癌细胞，如卵巢癌和结直肠癌细胞（Nile等人，2023年；Yi等人，2025年）。例如，Kim等人（Kim等人）...

作者贡献声明

乔学静：撰写——原始草稿、验证、方法学、研究、数据整理。大学：验证、方法学、研究。胡志军：验证、方法学。王海斌：方法学、概念化。穆林松：撰写——审稿与编辑、监督、概念化。

伦理批准

该研究获得了烟台山医院伦理委员会的批准（批准编号：2025282）。动物实验按照ARRIVE指南进行。

资金支持

无资金支持。

利益冲突声明

作者声明没有可能影响本研究的财务或个人利益。

致谢

不适用。