《Translational Oncology》：Cystic lesions and their role in pancreatic cancer risk stratification
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本文深入探讨了胰腺囊性病变（PCLs）作为胰腺癌（PC）前驱病变在风险分层与管理中的关键作用。作者聚焦于PCLs（特别是IPMN）免疫生物学维度的最新证据，提出将免疫细胞（如Tregs、MDSCs）和细胞因子（如IL-1β、IL-8）等免疫生物标志物整合到现有风险分层框架中，有望实现更精准的高风险PCLs识别和早期干预，从而改善胰腺癌这一“免疫冷”肿瘤的恶劣预后。
胰腺囊性病变：胰腺癌风险分层与免疫生物学的交汇点
引言
胰腺癌（PC），尤其是胰腺导管腺癌（PDAC），是全球癌症相关死亡的第三大原因，其五年生存率在所有阶段合计仅为13%，预后极差。这种不良结局主要归因于疾病的晚期诊断、非特异性症状以及当前成像方式的局限性。然而，胰腺囊性病变（PCLs）——例如导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）——为早期疾病干预提供了独特的机会。它们可以根据恶性转化风险进行分层，但现有的分层指南在领域内仍存在广泛争议。越来越多的证据表明，炎症和免疫遗传机制可能影响囊肿的发展和恶性进展，但这些免疫生物学因素目前尚未被整合到PCLs的风险分层和管理框架中。
胰腺癌的“免疫冷”特性与纤维增生性肿瘤微环境（TME）密切相关，该环境富含细胞外基质（ECM）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）。这种致密的纤维增生基质作为物理屏障，阻碍了充分的血管化、抗肿瘤免疫细胞浸润以及系统治疗的效果，构成了一个免疫抑制的微环境。
风险分层与早期诊断的潜在途径
PCLs是位于胰腺内或表面的局部性液性结构，绝大多数在常规检查中被偶然发现，因此被称为“偶发瘤”。虽然许多胰腺病变是良性的，但另一些如胰腺上皮内瘤变（PanIN）、IPMN或黏液性囊性肿瘤（MCNs）具有恶性转化能力，被视为PC的前驱病变。
PCLs主要分为非肿瘤性囊肿和肿瘤性囊肿。非肿瘤性囊肿（如假性囊肿）通常是良性的。肿瘤性囊肿则广泛分为浆液性（如浆液性囊性肿瘤）或黏液性囊肿（如IPMNs和MCNs）。浆液性囊性肿瘤通常为良性，而黏液性肿瘤被认为具有恶性潜能。目前临床实践中使用多种生物标志物来区分黏液性和非黏液性胰腺囊肿，例如囊肿内癌胚抗原（CEA）浓度超过192 ng/mL对识别黏液性囊肿具有约79%的诊断准确性。此外，葡萄糖浓度低于50 mg/dL能准确识别IPMN和MCN。突变谱分析也显示出价值，例如，KRAS或GNAS突变的存在对于识别黏液性囊肿具有高度特异性。
在各类病变中，IPMNs占肿瘤性PCLs的比例高达38%。它们由产生黏蛋白的柱状细胞组成，发生在主胰管（MD）、分支胰管（BD）或两者（混合型，MT）中。与难以通过影像学检测的PanINs不同，IPMN病变通常可在放射影像上检测到，这使得临床监测成为可能。IPMNs根据异型增生程度分级，从低级别异型增生（腺瘤）到高级别异型增生（原位癌）。研究表明，高风险与低风险IPMN患者的囊肿液中，炎症标志物（如IL-1β、IL-5和IL-8）的水平存在显著差异，提示炎症微环境在恶性进展中可能扮演角色。
与PCLs发病率增加相关的共病
胰腺炎是PC发展的一个重要风险因素。急性胰腺炎（AP）和慢性胰腺炎（CP）均与免疫环境改变有关。例如，AP中循环T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞减少，而CP则以巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞浸润为特征。慢性炎症环境可能导致腺泡-导管化生（ADM），这是PDAC关键的肿瘤起始机制之一。值得注意的是，新发糖尿病（DM）也常在PC临床诊断之前出现，可能作为胰腺囊肿（特别是新发囊肿后出现糖尿病的情况）恶性进展的预测标志。
风险分层与管理框架
目前临床上使用六套主要指南来指导无症状PCLs患者的监测、超声内镜细针穿刺（EUS-FNA）或手术切除。这些指南在风险阈值和干预指征上存在差异。例如，2024年国际循证京都指南、2018年欧洲循证指南（EEG）和2018年美国胃肠病学会（ACG）指南纳入了更广泛的评估因素（如囊肿生长速率、CA19-9升高、新发糖尿病），而2015年美国胃肠病协会（AGA）和2017年美国放射学会（ACR）指南则采取更保守的策略，仅在出现多个高风险特征时才推荐干预。这种地域和机构间共识的缺乏，凸显了需要更稳健和标准化的PCLs表征指南。
目前，唯一获得FDA批准的PC检测生物标志物是血清CA19-9，但其在早期筛查中作用有限，特别是在伴有胰腺炎、糖尿病等炎症相关共病的患者中。因此，探索新的生物标志物，特别是免疫生物学标志物，对于改善PCLs的风险分层至关重要。
PCLs癌症风险分层的潜在免疫生物学标志物
多项研究揭示了PCLs免疫微环境在不同风险等级下的特征性变化。在低级别异型增生的PCLs中，观察到以细胞毒性T细胞为主的促炎性免疫反应。随着异型增生程度增加，免疫微环境逐渐转变为以调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）为主导的免疫抑制状态。
细胞因子分析提供了进一步的证据。研究发现，与低风险PCLs相比，高风险PCLs或浸润性癌的囊肿液中，促炎细胞因子IL-1β、IL-5和IL-8的浓度显著升高，其中IL-1β经多变量分析后仍是预测PC发展的显著免疫生物学标志物。相反，其他研究显示，在分支型IPMN（BD-IPMNs）中，嗜酸粒细胞趋化因子（Eotaxin）、肝细胞生长因子（HGF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的浓度低于良性假性囊肿。此外，前列腺素E2（PGE2）的浓度也随异型增生程度增加而呈阶梯式上升。
在细胞层面，研究证实了Tregs的积累与癌前病变的恶性进展相关。MDSCs则富集于高级别异型增生的IPMN病变中。单细胞转录组学也显示，细胞毒性CD8+T细胞在高级别异型增生（HGD）IPMN病变中的比例高于低级别异型增生（LGD）病变。这些免疫细胞和可溶性介质的变化，共同描绘了PCLs从免疫监视到免疫逃逸的动态演变过程。
值得注意的是，针对突变KRAS的小分子抑制剂已被证明能重塑PanIN病变和晚期PC的免疫微环境，将其从“免疫冷”状态转变为“免疫热”状态，这为研究KRAS抑制剂对PCLs免疫微环境的影响提供了新思路。
结论
综上所述，鉴于胰腺癌极低的生存率，通过PCLs进行早期诊断和干预至关重要。当前基于影像学、临床特征和有限生物标志物的风险分层指南尚缺乏统一标准。越来越多的证据表明，免疫微环境（包括特定的免疫细胞浸润谱和细胞因子谱）在PCLs的恶性转化中扮演关键角色。将免疫生物学参数（如CD8+T细胞、Tregs、MDSCs的浸润以及IL-1β、IL-8等细胞因子的表达水平）整合到现有的PCLs风险分层和管理指南中，有望提供更精准的风险评估，从而更准确地识别高风险患者，优化监测策略，并最终降低晚期胰腺癌的发病率。这代表了胰腺癌早期检测和预防策略的一个重要发展方向。
