《Translational Oncology》：SELE is associated with reduced breast cancer susceptibility: Evidence from Mendelian randomization and single-cell transcriptome
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为探索循环蛋白在乳腺癌早期诊断中的因果作用，研究人员采用孟德尔随机化与多组学整合分析，揭示了SELE、CDH1、ALPI三种蛋白具有降低乳腺癌风险的遗传学证据，其中SELE在肿瘤内皮细胞中表达下调。该研究为乳腺癌的预防和治疗提供了新的潜在靶点。
乳腺癌是全球女性中最常见、也是导致女性癌症相关死亡的主要原因。尽管早期发现至关重要，但目前缺乏简单可靠的血液学早期筛查工具，这突显了寻找新生物标志物的迫切性。循环蛋白作为潜在的癌症风险指标备受关注，但大多数现有研究是观察性的，容易受到反向因果关系、残余混杂等因素的干扰。为了解决这些问题，并更可靠地识别与乳腺癌风险存在因果关联的蛋白质，研究人员Hanghang Chen、Weihua Hu、Ruidong Liu、Qi Liu和Xufeng Cheng开展了一项整合遗传学与多组学数据的研究。
为揭示循环蛋白与乳腺癌风险之间的因果关系，研究人员采用了孟德尔随机化作为核心方法，并结合了多种关键技术进行验证。首先，他们构建了一个两样本孟德尔随机化框架，利用来自DeCODE和UKBPPP（UK Biobank Proteomics Project）的大规模蛋白质数量性状基因座数据作为暴露数据，以及来自FinnGen研究和BCAC（Breast Cancer Association Consortium）的乳腺癌全基因组关联研究数据作为结局数据，进行交叉验证分析。其次，进行了严格的敏感性分析，包括MR-Egger、MR-PRESSO检验以评估和校正水平多效性，并使用荟萃分析来整合结果，确保发现的稳健性。再者，运用了共定位分析，以探究蛋白质与乳腺癌之间是否存在共享的因果遗传变异。此外，还进行了分子对接模拟，评估SELE蛋白与他汀类药物辛伐他汀的结合潜力。最后，整合了转录组学分析，利用癌症基因组图谱的批量RNA测序数据和GEO数据库的单细胞测序数据，比较了关键基因在正常和乳腺癌组织中的表达差异，并通过表型组范围的孟德尔随机化分析，系统评估了SELE蛋白对其他健康表型的广泛影响。
1. 四种蛋白与乳腺癌风险显著相关
通过孟德尔随机化分析和交叉验证，研究发现三种循环蛋白——碱性磷酸酶肠型、钙黏蛋白1和选择素E与乳腺癌风险降低相关，而接触蛋白相关蛋白样2与乳腺癌风险升高相关。荟萃分析进一步确认了这些关联的稳健性，所有工具变量均显示出强F统计量，有效避免了弱工具变量偏倚。
2. 共定位分析表明存在共享的因果变异
在四种与乳腺癌风险存在因果关联的蛋白质中，ALPI和SELE被发现与乳腺癌风险存在强烈的共定位证据，表明它们可能共享相同的因果遗传变异。而CDH1缺乏强共定位证据，提示其关联可能由不同的遗传机制或多效性通路驱动。
3. 分子对接模拟表明SELE与辛伐他汀具有高结合亲和力
鉴于先前研究表明辛伐他汀可诱导SELE表达增加，研究人员进行了分子对接模拟。结果显示，SELE与辛伐他汀的结合能为-8.62 kJ/mol，表明两者之间存在高结合亲和力，并识别出三个关键的氢键结合位点。这为探索通过药物调节SELE水平以干预乳腺癌风险提供了初步的计算依据。
4. 三种蛋白与乳腺癌亚型风险显著相关
针对乳腺癌的不同分子亚型进行分析发现，ALPI与三阴性乳腺癌和Luminal B/HER2阴性亚型的风险呈负相关。CDH1与Luminal B亚型风险负相关。SELE与Luminal B/HER2阴性亚型风险负相关。这些发现提示这些蛋白在不同乳腺癌亚型中可能扮演着差异化的角色。
5. SELE在乳腺癌和正常组织之间存在差异表达
单细胞和批量转录组学分析表明，在乳腺癌组织中，SELE基因的表达量显著降低，尤其在ER阳性和PR阳性亚型中下降最为明显。在细胞类型层面，SELE主要在血管内皮细胞中高表达，而在乳腺癌组织的内皮细胞中，其表达同样显著降低。这一发现与孟德尔随机化揭示的“高循环SELE水平具有保护作用”看似矛盾，研究者提出一种工作模型：系统性的高SELE水平可能增强免疫监视，而肿瘤微环境诱导的内皮细胞功能障碍则可能通过抑制局部SELE表达作为一种免疫逃逸机制。
6. SELE与多种健康结局相关
通过表型组范围的孟德尔随机化分析，研究发现SELE与123种不同的表型存在显著关联，涉及胃肠道、血管、呼吸系统、自身免疫性疾病等多个类别。这种广泛的多效性效应凸显了SELE重要的生物学功能，也提示针对SELE的干预可能产生超越乳腺癌风险调节的广泛健康影响。
本研究通过整合遗传学、蛋白质组学和转录组学的多组学方法，为循环蛋白与乳腺癌风险之间的因果关系提供了强有力的证据。研究证实，遗传决定的SELE、CDH1和ALPI蛋白水平升高能够降低乳腺癌风险，而CNTNAP2则与风险升高相关。其中，SELE在肿瘤内皮细胞中的表达下调、与辛伐他汀潜在的强结合力以及其广泛的多效性，使其成为一个特别值得关注的潜在治疗靶点。ALPI虽然不在乳腺组织中表达，但其保护作用可能通过系统性机制（如肠-乳腺轴、免疫调节）实现。CDH1则作为经典的肿瘤抑制因子发挥作用。这些发现不仅加深了我们对乳腺癌发病机制的理解，也为开发新的早期筛查标志物、风险预测模型以及靶向治疗策略（尤其是针对目前治疗选择有限的三阴性乳腺癌等亚型）指明了新的方向。尽管研究受限于欧洲血统人群数据，但其整合多源数据、严格交叉验证和敏感性分析的研究设计，显著增强了因果推断的稳健性。未来的研究需要在更多样化的人群中进行验证，并通过功能实验深入阐明这些蛋白质发挥保护作用的具体分子和细胞机制。
