这篇文档主要研究了一种含硒化合物7-氯-4-(苯基硒烷基)喹啉 (4-PSQ) 在 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 诱导的阿尔茨海默病 (AD) 小鼠模型中的抗抑郁样作用和神经保护作用，并探讨其通过调节氧化还原 (redox) 稳态实现的分子机制。 中文标题 通过调节氧化还原信号通路减轻β-淀粉样蛋白诱导的神经损伤：含硒化合物7-氯-4-(苯基硒烷基)喹啉(4-PSQ)在阿尔茨海默病模型中的抗抑郁与神经保护作用

《Redox Report》：Redox modulation contributes to the antidepressant-like and neuroprotective effects of 7-chloro-4-(phenylselanyl)quinoline in an Alzheimer’s disease model

本研究揭示了含硒化合物4-PSQ在Aβ诱导的AD小鼠模型中的显著疗效。它不仅逆转了由Aβ引起的抑郁样行为和记忆障碍，还通过调节下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴、降低皮质酮水平、减少反应性物种 (RS) 生成和脂质过氧化 (TBARS)，并恢复超氧化物歧化酶 (SOD) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的活性来重建氧化还原平衡。此外，4-PSQ还能抑制肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6) 和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 等神经炎症标志物的表达，并调节乙酰胆碱酯酶 (AChE) 的活性。研究结果表明，4-PSQ作为一种多靶点、以硒为中心的氧化还原调节剂，为靶向AD中氧化应激、神经炎症和胆碱能功能障碍等核心病理机制提供了有前景的治疗策略。

　　

文章内容总结

1. 研究背景

阿尔茨海默病 (AD) 是一种以认知功能进行性下降和特定脑区神经元丢失为特征的神经退行性疾病，其主要病理标志是β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块和过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结。抑郁症是AD最常见的神经精神共病，影响高达50%的患者，并会加剧疾病进展。抑郁症和AD之间的分子联系包括下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴过度激活、氧化应激、神经炎症和胆碱能功能障碍。目前的药物策略在治疗AD共病的抑郁症方面疗效有限，因为它们通常不靶向氧化和炎症机制。因此，能够调节氧化还原信号和神经炎症反应的小分子化合物成为有希望的候选药物。

硒作为合成谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 和硫氧还蛋白还原酶等关键抗氧化酶所必需的微量元素，在维持神经元氧化还原平衡中起着关键作用。受此启发，具有氧化还原活性的有机硒化合物展现出抗氧化和神经保护特性。其中，7-氯-4-(苯基硒烷基)喹啉 (4-PSQ) 已在不同模型中显示出神经保护、抗胆碱酯酶和抗抑郁样效应。其分子结构中的硒原子赋予其氧化还原活性，使其能够清除活性分子并调节AD病理生理中关键的氧化、炎症和胆碱能通路。

2. 研究方法

本研究使用雄性瑞士小鼠，通过脑室内注射聚集的Aβ_(25–35)肽段建立AD模型。动物被随机分为六组，包括假手术组、Aβ模型组以及分别给予4-PSQ、帕罗西汀和多奈哌齐治疗的Aβ诱导组。此外，还设置了单独的4-PSQ给药组。所有口服治疗每天进行一次，持续七天。实验方案从第五天开始进行行为学评估，包括旷场实验 (OFT)、悬尾实验 (TST)、强迫游泳实验 (FST) 和跳台抑制性回避实验 (SDIAT)。第七天，行为测试结束后，小鼠被麻醉并采血用于检测血浆皮质酮，然后处死以获取海马和前额叶皮层组织用于生化分析。

生化分析主要包括：1）血浆皮质酮水平的荧光法测定；2）使用二氯二氢荧光素二乙酸盐 (DCFH-DA) 荧光法检测反应性物种 (RS) 水平；3）使用硫代巴比妥酸反应物质 (TBARS) 测定脂质过氧化产物丙二醛 (MDA) 水平；4）测定超氧化物歧化酶 (SOD) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 活性；5）通过实时定量PCR检测肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和白介素-6 (IL-6) 的mRNA表达；6）使用免疫荧光法检测海马区胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 水平；7）使用Ellman法测定乙酰胆碱酯酶 (AChE) 活性。数据使用GraphPad Prism进行统计分析。

3. 主要结果

3.1. 4-PSQ有效改善Aβ诱导的行为学缺陷

行为学结果表明，在跳台抑制性回避实验 (SDIAT) 的测试阶段，Aβ诱导显著降低了小鼠的转移潜伏期（约85%），表明其存在记忆障碍。而4-PSQ和多奈哌齐均能显著减轻这种降低，效果相似，但抗抑郁药帕罗西汀则没有改善记忆的作用。在悬尾实验 (TST) 和强迫游泳实验 (FST) 中，Aβ诱导显著增加了小鼠的不动时间（分别增加约18%和52%），表明其表现出抑郁样行为。4-PSQ、帕罗西汀和多奈哌齐治疗均能逆转这种增加，且4-PSQ的效果优于帕罗西汀和多奈哌齐。单独的4-PSQ处理也显示出抗抑郁样活性。旷场实验结果则显示，所有处理组的小鼠在交叉次数和后肢站立次数上均无显著差异，排除了4-PSQ对运动功能影响的可能性。

3.2. 4-PSQ调节Aβ诱导的神经内分泌及氧化应激相关改变

Aβ诱导使小鼠血浆皮质酮水平显著升高（约137%），而4-PSQ治疗能使其恢复正常水平。

在氧化应激方面，Aβ诱导显著提高了海马和前额叶皮层中的RS水平及TBARS水平。4-PSQ治疗能有效减少这两个脑区中由Aβ引起的RS生成和脂质过氧化。同时，Aβ降低了海马和前额叶皮层中的SOD活性，却增加了GPx活性，这反映了一种失衡的代偿反应。4-PSQ治疗成功地将这两种抗氧化酶的活性均恢复至正常水平。

3.3. 4-PSQ抑制Aβ诱导的神经炎症和胆碱能功能障碍

Aβ诱导显著上调了海马和前额叶皮层中促炎细胞因子TNF-α和IL-6的mRNA表达水平。4-PSQ处理有效降低了这些炎症标志物的表达。此外，Aβ还增加了海马区星形胶质细胞标志物GFAP的水平，4-PSQ处理同样对此具有保护作用，减轻了胶质细胞的活化。

在胆碱能系统方面，Aβ诱导显著提高了海马和前额叶皮层中乙酰胆碱酯酶 (AChE) 的活性。4-PSQ处理则使AChE活性恢复正常，显示出其抗胆碱酯酶特性。

4. 讨论与结论

本研究表明，含硒化合物4-PSQ在Aβ诱导的AD小鼠模型中展现出抗抑郁样和神经保护的双重功效。其作用机制是多方面的：首先，4-PSQ能调节HPA轴活性，使Aβ诱导升高的血浆皮质酮水平恢复正常。其次，它通过其分子结构中的硒原子发挥类谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的催化活性，有效清除过氧化物、减少反应性物种 (RS) 生成和脂质过氧化 (TBARS)，并恢复SOD和GPx的活性平衡，从而重建脑内的氧化还原稳态。第三，4-PSQ显著抑制了Aβ引起的神经炎症反应，包括降低促炎因子TNF-α和IL-6的表达以及减少星形胶质细胞活化标志物GFAP的水平。最后，它还能调节胆碱能系统功能，使异常升高的AChE活性恢复正常。

综合来看，4-PSQ通过整合抗氧化、抗炎症、神经内分泌调节和胆碱能调节等多重作用，有效地对抗了Aβ毒性导致的认知和情绪障碍。其以硒为核心的氧化还原活性似乎是协调这些保护机制的关键，使其成为一个有前景的、针对AD及其伴发抑郁症这类与氧化应激相关的神经退行性和神经精神疾病的多靶点候选药物。这项研究为开发基于硒的、靶向氧化还原驱动特征的创新疗法提供了重要的实验证据。