《Breast Cancer: Targets and Therapy》：The Role of Actin-Binding Proteins in Breast Cancer Progression
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这篇综述系统梳理了肌动蛋白结合蛋白（ABP）在乳腺癌进展中的核心作用，探讨了Fascin、Cofilin、Mena等关键蛋白如何通过调控细胞骨架动力学，驱动癌细胞迁移、侵袭与转移，并揭示了相关通路（如Rho GTPase、PI3K/AKT）的分子机制。文章指出ABPs具有成为预后生物标志物和治疗靶点的潜力，但临床转化仍面临挑战。
引言：乳腺癌的挑战与细胞骨架的核心角色
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2022年新增病例近230万例。尽管诊疗手段不断进步，但肿瘤转移和治疗抵抗仍是限制临床疗效的主要挑战。在这一背景下，细胞骨架，特别是肌动蛋白（actin）细胞骨架的动态重塑，被认为是驱动癌细胞迁移、侵袭和转移等关键恶性行为的核心机制。肌动蛋白以球状单体（G-actin）和丝状多聚体（F-actin）两种形式存在，其动态转换受到一系列肌动蛋白结合蛋白（actin-binding proteins， ABPs）的精密调控。在癌症中，ABPs的表达或功能失调会导致细胞运动性、侵袭性和耐药性增强。因此，深入理解ABPs在乳腺癌进展中的作用，对于开发新的预后工具和治疗策略至关重要。
方法：系统性回顾研究设计
本综述于2024年完成，严格遵循PRISMA 2020指南。研究者设定了DSEO（疾病、背景、暴露、结局）研究框架，聚焦于乳腺癌（D）、全球背景（S）、肌动蛋白及其结合蛋白（E）对乳腺癌进展（O）的影响。文献检索在PubMed和Scopus数据库中进行，未设年份限制，检索词涵盖肌动蛋白细胞骨架、微丝蛋白、乳腺癌及进展/转移等相关术语。最终，经过标题/摘要筛选和全文评估，共有176项符合条件的研究被纳入分析，其中包括167项体外研究和68项体内研究（部分研究同时包含两者）。
结果：ABPs与信号通路网络驱动乳腺癌进展
纳入的研究普遍使用MDA-MB-231、MCF-7、T47D等乳腺癌细胞系，并通过基因操作或化合物干预探究对细胞骨架和ABPs的影响。功能评估普遍采用Boyden小室和基质胶侵袭实验。
研究发现，乳腺癌细胞的迁移并非由肌动蛋白的丰度单独决定，而是受到协调的信号网络对细胞骨架可塑性的控制。其中，Rho家族GTP酶（如RhoA、Rac1、Cdc42）是核心枢纽，能将细胞外刺激转化为肌动蛋白重组。Rac1和Cdc42驱动前沿的片状伪足（lamellipodia）和丝状伪足（filopodia）形成，而RhoA主要调控应力纤维（stress fiber）组装和收缩力。
在ABPs中，一些蛋白被反复确定为细胞运动和骨架重塑的关键调节因子：
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Fascin：作为肌动蛋白捆绑蛋白，能稳定丝状伪足和侵袭伪足（invadopodia）结构，其抑制能普遍抑制乳腺癌模型的迁移和侵袭。
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Cofilin：通过切断肌动蛋白丝来维持肌动蛋白动态，对细胞运动性至关重要。其活性受LIMK等上游通路调控。
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Mena及其侵袭亚型MenaINV：能促进肌动蛋白聚合，保护丝状末端免受封端蛋白影响，从而稳定膜突起并引导定向迁移。
此外，激素信号、TGF-β通路诱导的上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition， EMT）、代谢输入、机械信号以及microRNA的转录后调控等，都能精细调整肌动蛋白动力学。
体内研究进一步验证了这些发现。在动物模型（多为SCID小鼠）中，基因敲除、过表达或使用靶向化合物干预ABPs或其上游调节因子，能显著改变肿瘤负荷（如体积）和转移潜力（特别是肺转移）。研究中最常评估的生物标志物是丝状肌动蛋白（F-actin），而最常研究的ABP是Mena。最常涉及的信号通路包括Rho GTPase、PI3K、MAPK/ERK和LIMK/Cofilin通路。
讨论：从机制到临床转化的机遇与挑战
肌动蛋白细胞骨架通过形成片状伪足、丝状伪足和侵袭伪足等特殊结构，在癌细胞迁移和侵袭中发挥核心作用。Fascin、Cofilin和Mena等ABPs通过捆绑、切断或促进聚合等不同机制，协同塑造了利于癌细胞转移的肌动蛋白架构。
关键的调控通路包括：
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Rho GTPase通路：Rac1激活WAVE复合物进而激活Arp2/3复合物，促进片状伪足形成；Cdc42激活N-WASP（另一种Arp2/3激活剂）促进丝状伪足形成；RhoA通过ROCK和MLCK调控肌球蛋白活性，维持收缩力和应力纤维。
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PI3K通路：通过产生PIP3激活Rac1/Cdc42，并可通过AKT抑制GSK-3β来间接调节RhoA介导的骨架重塑。
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MAPK/ERK通路：通过磷酸化桩蛋白（paxillin）招募Rac GEFs，局部激活Rac，协调局部粘连周转和肌动蛋白聚合。
这些通路共同作用，生成持续的膜突起，支持癌细胞的定向迁移和组织侵袭。
针对ABPs的治疗策略在临床前研究中展现出潜力。基因沉默（如siRNA敲低）Mena、Fascin等ABPs可降低癌细胞运动性和侵袭性。一些化合物如破坏肌动蛋白重组的Chelidonine、抑制F-actin组装的维生素C、特异性抑制Fascin活性的NP-G2-044等，也在体外或体内模型中显示出抗迁移/抗转移效果。然而，直接靶向肌动蛋白本身因其在正常细胞中的基本功能而可能产生严重细胞毒性。
在临床转化方面，部分ABPs如Cofilin-1、Fascin、MenaINV等已被转录组或组织研究提示为潜在的预后标志物。循环血液中的Actinin-4水平也与侵袭性疾病特征相关，展现了无创诊断的潜力。目前，只有Fascin抑制剂NP-G2-044进入了I/II期临床试验。
尽管前景广阔，但ABPs研究的临床转化仍面临多重障碍：研究多集中于三阴性乳腺癌（如MDA-MB-231）模型，其他亚型代表性不足；ABPs的功能具有背景依赖性，在不同癌症亚型和阶段中表达与作用不一致；缺乏标准化的临床检测方法；以及靶向这些基础细胞过程可能带来的正常组织毒性风险。
结论与展望
本综述强调了由关键ABPs和多种信号通路驱动的肌动蛋白细胞骨架重塑，通过调节细胞运动性和侵袭性，在乳腺癌进展中发挥着至关重要的作用。尽管存在肿瘤异质性、ABPs功能多样性以及检测方法标准化不足等挑战，阻碍了其直接的临床应用，但新兴策略带来了希望。例如，基于纳米颗粒的靶向药物递送系统、ABP靶向剂（如Fascin抑制剂）的开发，以及将ABPs整合到液体活检和多组学分析等生物标志物工具中，这些策略有望在未来解锁肌动蛋白动力学在乳腺癌精准治疗中的临床潜力。未来的研究需要更均衡地涵盖不同乳腺癌分子亚型，并更深入地探索ABPs与肿瘤微环境的相互作用，以推动这一领域向临床实用迈进。
