《Clinical Ophthalmology》：Assessment of the Effectiveness, Tolerability, and Safety of the Preservative-Free Fixed Combination of Timolol, Dorzolamide, and Brimonidine Compared to Separate Therapies in Patients with Glaucoma, a Randomized Controlled Trial
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本研究对比了无防腐剂（PF）的噻吗洛尔、多佐胺及溴莫尼定三药固定复方（TDB-FC/PF）与含防腐剂的固定复方（TDB-FC）及其组分分用（TDB）疗法，对控制不佳的原发性开角型青光眼（POAG）患者眼压（IOP）的疗效、耐受性和安全性。结果显示，TDB-FC/PF在降压效果上非劣于其他两组，且在减轻结膜充血和改善耐受性方面表现出潜在优势，为需要多种药物治疗的POAG患者提供了一个简化方案、减少防腐剂暴露且耐受性良好的选择。
研究背景与目的
青光眼是一种以视网膜神经节细胞丧失、视网膜神经纤维层变薄、视盘杯状凹陷及相应视野缺损为特征的视神经退行性疾病，其中原发性开角型青光眼（POAG）是最常见的类型。眼压（IOP）升高是疾病进展的主要可调控风险因素，降低眼压是治疗的基石。对于初始单药治疗（如前列腺素类似物或β-肾上腺素能受体阻滞剂）效果不佳的患者，通常需要联合多种局部用药以达成目标眼压。然而，复杂的用药方案、随时间可能出现的快速耐受性、副作用增加以及含防腐剂（如苯扎氯铵，BAK）眼药水可能导致的眼表疾病（OSD），均可能影响治疗依从性。固定复方制剂能简化治疗方案、减少防腐剂暴露。在墨西哥等拉美国家，一种包含噻吗洛尔、多佐胺及溴莫尼定的三药固定复方已获使用，但目前关于无防腐剂三药固定复方与含防腐剂复方或分用疗法的对比证据尚不充分。因此，本研究旨在评估无防腐剂三药固定复方（TDB-FC/PF）是否在疗效上不劣于含防腐剂的复方（TDB-FC）或其药物分用（TDB）疗法。
材料与方法
这是一项前瞻性、多中心、双盲、III期非劣效性试验，在墨西哥的八个中心和哥伦比亚的一个中心进行。研究纳入了经现有治疗至少2个月后仍控制不佳的POAG成年患者，经洗脱期后，在上午9点测量的基线IOP在21至36 mmHg之间。患者被随机分配至三组：TDB-FC/PF组（无防腐剂固定复方眼药水）、TDB-FC组（含防腐剂固定复方眼药水）和TDB组（三种药物分用，均含防腐剂）。治疗每日两次（上午9点和晚上9点），持续90天。为了保持双盲和标准化给药，TDB-FC/PF和TDB-FC组的参与者会收到两瓶安慰剂。
主要结局指标是眼压，在基线、治疗第2周、第4周、第2个月和第3个月的随访中，于上午9点（早晨给药前）和上午11点（早晨给药后2小时）测量。耐受性通过眼舒适度指数（OCI）问卷、结膜充血分级（Efron量表）和角膜荧光素染色（牛津量表）进行评估。安全性评估包括最佳矫正视力（BCVA）、球结膜水肿、视野检查、杯盘比、中央角膜厚度（CCT）以及不良事件记录。
统计分析采用混合效应模型，并设定非劣效性界限为2.0 mmHg。所有分析的显著性阈值设为p<0.05。
研究结果
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患者入组：研究共筛选了48名患者，最终来自43名患者（13名男性，30名女性）的80只眼被随机分组，平均年龄为63.7±14.4岁。治疗依从性在85%至100%之间，组间无显著差异。
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疗效（眼压降低）：
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治疗3个月后，三组在上午9点测量的平均眼压均有显著降低：TDB-FC/PF组从26.2±3.8 mmHg降至19.0±4.4 mmHg（降低7.7±3.8 mmHg，29±13%）；TDB-FC组从24.0±2.8 mmHg降至15.8±2.7 mmHg（降低8.3±3.5 mmHg，34±12%）；TDB组从23.7±1.8 mmHg降至16.0±3.3 mmHg（降低8.3±4.1 mmHg，35±18%）。组间差异无统计学意义。
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在上午11点的测量中，三组平均眼压也显著降低：TDB-FC/PF组从24.5±4.5 mmHg降至15.2±2.3 mmHg（降低9.3±4.8 mmHg，36±16%）；TDB-FC组从22.6±3.3 mmHg降至12.7±2.2 mmHg（降低9.8±3.8 mmHg，42±12%）；TDB组从23.0±1.7 mmHg降至14.2±2.2 mmHg（降低9.6±3.4 mmHg，39±10%）。组间差异同样无统计学意义。
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在上午9点和11点，各组间的平均眼压下降幅度估计差异均低于预设的非劣效性界限2.0 mmHg，证明了TDB-FC/PF的非劣效性。所有三组均达到了“早期青光眼治疗研究”所建议的降低基线眼压25%以上的目标，这对于延缓POAG进展至关重要。
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耐受性：
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眼舒适度指数（OCI）：从基线到最终访视，任何治疗组的OCI评分均未出现显著变化，组间也无显著差异。
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结膜充血：在治疗2周和4周时，TDB-FC组（含防腐剂固定复方）出现结膜充血严重程度显著增加的情况。相比之下，TDB-FC/PF组和TDB组在整个研究期间仅观察到正常至轻度的结膜充血。
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角膜荧光素染色（CFS）：在所有时间点，三组间的角膜荧光素染色分级均无显著差异。TDB-FC/PF组中仅观察到0至II级染色。
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安全性：
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各组在最佳矫正视力（BCVA）、球结膜水肿、视野平均偏差（MD）、杯盘比和中央角膜厚度（CCT）方面，从基线到研究结束均未观察到显著变化。
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不良事件：研究期间共报告了53起不良事件，其中50.9%与治疗相关。最常报告的相关不良事件是眼部刺激（占报告病例的48.1%），其次是眼部充血（14.8%）和眼部瘙痒（7.41%），组间无显著差异。TDB-FC组报告了一例与治疗相关的严重不良事件（眼部刺激）。无防腐剂组（TDB-FC/PF）或分用治疗组（TDB）中，没有患者因药物相关不良事件而退出研究。
讨论与局限性
研究结果表明，无防腐剂三药固定复方制剂（TDB-FC/PF）在有效降低眼压方面，与含防腐剂的固定复方（TDB-FC）或其组分分用疗法（TDB）相当，符合非劣效性标准。更重要的是，在耐受性方面，TDB-FC/PF显示出潜在的益处，特别是在减少结膜充血方面优于含防腐剂的固定复方。这与既往关于含苯扎氯铵（BAK）等防腐剂可能引起或加剧眼表损伤的研究结果相符。无防腐剂制剂对于患有干眼症或眼表疾病、对防腐剂不耐受的患者尤其有益，可能提高长期治疗的依从性。
研究也存在局限性。主要在于样本量较小，这主要是由于严格的纳入标准、新冠疫情期间的封锁限制以及招募困难所致。此外，3个月的随访期限制了长期安全性、疾病进展和持续依从性的评估。统计分析方法考虑了患者双眼数据的相关性，以避免高估显著性。需要指出的是，研究早期终止（由申办方决定）仅是由于招募期过长，而非出于安全考虑。
结论
总之，对于需要多种药物来控制眼压的原发性开角型青光眼患者，无防腐剂的噻吗洛尔、多佐胺及溴莫尼定固定复方制剂（TDB-FC/PF）展现出了良好的安全性、足够的降压疗效（非劣于含防腐剂复方或分用疗法），同时提供了无防腐剂眼科溶液的固有优势，并可能通过简化治疗方案来提高患者依从性，是一个有价值的治疗选择。
