《Clinical Optometry》：Changes in Corneal Epithelial Thickness and Tear Film Stability After Carboxymethyl Cellulose Use in Young Adults with High Screen Time Exposure
编辑推荐：
这篇前瞻性干预研究评估了在伴有高数字屏幕暴露的年轻干眼病（DED）患者中，使用无防腐剂羧甲基纤维素（CMC）人工泪液一个月后对角膜上皮厚度（CET）和泪膜稳定性的影响，并通过光学相干断层扫描（OCT）等客观指标，揭示了屏幕时间与泪膜功能的强负相关性，为数字化时代的干眼管理提供了临床依据。
引言
干眼病（DED）是一种普遍且多因素的眼表疾病，已成为全球患者寻求眼科诊疗的最常见原因之一。其病理特征表现为泪膜不稳定、高渗和眼表炎症的恶性循环，导致不适、视觉障碍和生活质量显著下降。全球DED患病率很高，尤其在亚洲人群。随着数字设备使用的普及，DED在年轻人群中的流行趋势日益显著，这促使人们需要重新关注并管理这一特定人群的疾病。
角膜上皮的完整性对眼表健康至关重要。在DED中，炎症环境和异常眨眼模式（如长时间屏幕使用引起的）导致机械应力，扰乱了角膜上皮的正常平衡与功能。这些改变不仅是症状性的，还会表现为角膜上皮结构可测量的变化。傅里叶域光学相干断层扫描（OCT）能够对角膜上皮厚度（CET）进行精确、无创、高分辨率的测量，为眼表健康提供了一个客观的生物标志物。越来越多的证据表明，CET的改变是DED早期上皮应激的敏感指标。CET不仅可以作为诊断标志物，还可能作为监测治疗反应的潜在指标。
人工泪液是DED管理的主要手段，旨在通过补充泪膜和稳定眼表来打破病理循环。在各种配方中，羧甲基纤维素（CMC）因其粘附性和延长滞留时间而被广泛使用。除了润滑功能，来自体外和动物模型的新证据表明，CMC可能通过促进角膜上皮细胞粘附和迁移，在促进伤口愈合中发挥积极作用。这暗示了其超越单纯缓解症状的潜在修复机制。
值得注意的是，眼前段OCT的应用揭示了DED与CET可测量改变相关，但不同研究报告的结果存在矛盾，显示增厚或变薄均有报道。这种差异突出了疾病的复杂性以及疾病亚型、严重程度和持续时间等因素的影响。尽管多项研究利用OCT记录了滴用人工泪液后角膜参数的变化，但文献仍主要停留在描述层面，证实了变化但未明确哪些患者最有可能获益。更重要的是，目前缺乏证据研究治疗前特征（如基线上皮形态、人口统计学因素或数字屏幕时间等生活习惯）是否能预测患者对治疗的反应。此外，尚未有研究在年轻、数字设备密集使用的尼泊尔人群这一特定背景下进行，该人群特别容易受到现代DED风险因素的影响，但在临床研究中代表性不足。
因此，本研究旨在观察使用CMC后的解剖学和功能学变化，检验可能与治疗相关变化相关的OCT参数。主要目的是确定CMC人工泪液对数字设备相关干眼患者角膜上皮厚度的影响。次要目标是识别预测治疗反应的基线因素，并评估解剖学改变与功能改善之间的关联。
方法
本研究是一项在尼泊尔博卡拉喜马拉雅眼科医院进行的前瞻性、干预性、单臂研究。研究方案获得了博卡拉大学机构审查委员会的批准，并按照《赫尔辛基宣言》的伦理标准进行。所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书。
连续招募年龄20-40岁、主诉眼刺激、干燥或视疲劳症状的患者进行资格筛选。纳入标准要求眼表疾病指数（OSDI）评分>20分（表示中度至重度症状），非侵入性泪膜破裂时间（NIBUT）<10秒，且入组前三个月未使用过人工泪液。排除标准包括活动性眼部疾病（包括任何影响角膜地形图的角膜或眼表病变）、眼科手术或外伤史、常规佩戴隐形眼镜、与干眼相关的全身性疾病（例如干燥综合征、类风湿性关节炎）以及使用影响泪液产生的药物。
样本量估计基于检测角膜上皮厚度（CET）3 μm的变化，这是在基于OCT的干眼研究中先前报道的有意义的阈值。所有评估均由一名验光师在上午9点至12点之间进行，以尽量减少昼夜变化。使用CA-800角膜分析仪测量泪膜稳定性，取连续三次NIBUT读数的平均值。使用傅里叶域光学相干断层扫描仪进行高分辨率成像，其前节模块（CAM， CAM-L适配器）获取以角膜顶点为中心的8条径向B扫描。参与者被建议在就诊前避免滴用人工泪液。参与者在采集图像前完全眨眼以确保泪膜均匀性。软件生成上皮和全角膜厚度图，并记录中心2毫米区域的平均值。
符合条件的参与者被处方使用无防腐剂0.5%羧甲基纤维素滴眼液，每日四次，每次一滴，持续一个月。所有参与者都接受了标准的滴眼药水技术培训。依从性通过患者维护的日记和返还药瓶的重量分析进行监测，依从性定义为服用处方剂量≥80%。一个月后，使用相同的方案和设备设置重复基线评估。检查者在随访时对基线数据设盲，以尽量减少偏倚。主要结局是中心2毫米区域CET的变化。次要结局包括中央角膜厚度（CCT）和NIBUT的变化，以及对解剖学改善预测因素的分析。
主要分析使用线性混合效应模型进行，为每位参与者设置了随机截距，以解释双眼间的相关性。配对t检验仅作为次要敏感性分析进行，用于确认混合效应模型识别的变化方向和幅度，不用于推断性解释。
结果
共有76名患者（120只眼）完成了为期一个月的研究方案。队列平均年龄为28.80 ± 6.30岁，女性占主导地位（71.1%）。学生（47.4%）和家庭主妇（42.1%）构成了参与者的主体，反映了具有大量数字设备暴露的人群。这一点通过自我报告的日均屏幕时间6.30 ± 3.30小时得到了证实。基线临床评估确认了干眼表型，平均非侵入性泪膜破裂时间（NIBUT）为6.52 ± 2.14秒。平均中央角膜厚度（CCT）为512.95 ± 29.41 μm，平均中央CET为52.79 ± 2.84 μm。
干预对眼表参数的影响
使用无防腐剂羧甲基纤维素一个月后，客观眼表参数发生了显著变化。
泪膜稳定性，通过NIBUT测量，从6.52 ± 2.14秒显著改善至7.89 ± 3.13秒（平均差Δ = +1.37秒；95% CI [0.69, 2.04]；p < 0.001）。
主要结局，中央角膜上皮厚度（CET），从52.79 ± 2.86 μm显著增加至53.65 ± 2.92 μm（Δ = +0.86 μm；95% CI [0.61, 1.12]；p < 0.001）。这种显著的上皮增厚模式在所有测量的角膜区域都一致，包括最薄区、最厚区、上方和下方区域。虽然这些变化达到了统计学显著性，但增厚的绝对幅度（<1 μm）很小，应在已知的上皮成像测量变异性的背景下谨慎解读。
中央角膜厚度（CCT）也观察到显著变化，从512.78 ± 29.60 μm增加至516.88 ± 28.60 μm（Δ = +4.10 μm；95% CI [3.13, 5.07]；p < 0.001）。相比之下，眨眼率未观察到显著变化。
屏幕时间与基线泪膜稳定性的相关性
对基线特征的分析显示，每日数字屏幕时间与基线泪膜稳定性之间存在显著的负相关（Pearson’s r = -0.72, p < 0.001），表明较高的屏幕时间与较低的NIBUT密切相关。
解剖学反应的预测因素
进行了二元逻辑回归分析，以探索与解剖学改变（定义为治疗后中央上皮厚度增加）相关的基线因素。分析确定，队列内年龄较大是治疗反应的重要预测因素（调整后OR = 1.15, 95% CI: 1.03–1.29, p = 0.013）。其他基线因素，包括每日屏幕时间、基线泪膜破裂时间、眨眼率、中央上皮厚度和性别，均不是显著的预测因素。
讨论
这项前瞻性干预研究表明，在使用无防腐剂羧甲基纤维素（CMC）一个月后，在一群年轻、数字设备使用密集的DED患者中，观察到泪膜稳定性和角膜上皮厚度的客观改善。然而，由于单臂设计，无法确认因果关系。我们的主要发现有三点：首先，我们观察到泪膜稳定性出现了有临床意义的改善，NIBUT显著增加，这强化了补充泪膜作为DED管理基石的作 用。其次，我们记录到所有测量区域角膜上皮厚度（CET）出现了一致的、统计学上显著的增加，尽管绝对变化很小（
观察到的中央CET增加构成了一个关键发现。尽管具有统计学显著性，但变化幅度低于傅里叶域OCT上皮成像报告的重复性限度（约1–2?μm），因此，这些结果应谨慎解读。尽管如此，所有角膜区域增厚的一致性表明，这种效应可能不仅仅是随机的测量变异。虽然一些研究报告了慢性、重度DED中的上皮变薄，但我们在年轻、屏幕时间相关DED队列中的结果与新兴证据一致，即亚临床水肿或增厚可能是对慢性高渗和炎症应激的早期适应性反应。傅里叶域OCT的高分辨率能力允许在出现明显临床体征之前检测到这种细微的形态学变化。
羧甲基纤维素（CMC）的粘附特性可能促进更有利的泪膜环境；然而，本研究无法区分观察到的上皮增厚代表结构变化还是瞬时的角膜水合作用。人工泪液的滴用可能诱发OCT可检测到的短期水合作用，由于没有洗脱期或无治疗对照组，不能排除这种效应。虽然测量已标准化且在完全眨眼后获取，但瞬时的液体转移仍可能影响上皮厚度值。
NIBUT的显著改善证实了CMC在稳定泪膜方面的功效，这一发现与先前关于电解质平衡配方的研究一致。这种功能改善具有临床相关性，因为稳定泪膜是DED管理的主要目标。我们发现每日屏幕时间与基线NIBUT之间存在强负相关，有力地强化了长时间数字设备使用、眨眼率降低和眼表功能障碍之间已确立的因果关系。这一发现对我们的学生和年轻专业人员队列尤其相关，凸显了数字时代一个关键的公共卫生问题。
在一项探索性预测分析中，我们年轻队列中年龄较大与治疗后CET改善的几率更大相关。然而，效应量适中，置信区间较宽，并且考虑到协变量数量相对于结局事件的数量，该模型可能功效不足。因此，这一发现应被视为初步结果，需要在更大规模的研究中验证。有趣的是，基线CET、屏幕时间、眨眼率和其他因素并非预测因素，这表明CMC的疗效可能出现在屏幕时间相关DED的不同表型表现中。
我们的研究具有几个显著优势。首先，据我们所知，这是首次在年轻、数字设备密集使用的尼泊尔人群中，利用先进的OCT上皮成像前瞻性评估人工泪液的结构和功能效应。其次，使用客观、高分辨率的傅里叶域OCT提供了关于角膜上皮变化的精确定量数据。第三，我们的研究设计纳入了综合分析，不仅包括疗效结局，还探索了预测性基线因素。最后，严格的方法学增强了我们发现的内部有效性。
然而，这些发现必须在几个局限性的背景下进行解读。主要局限性在于单臂、非随机设计，这妨碍了将观察到的改善明确归因于CMC干预，并限制了将其与其他配方或对照组进行比较的能力。其次，一个月的随访期足以检测初始变化，但无法捕捉长期的可持续性或自然病程。第三，预测分析可能功效不足；需要更大样本进行验证。此外，虽然女性占主导的队列在DED诊所中很典型，但可能限制了对男性的普适性。最后，缺乏分子分析意味着观察到的变化背后的生物学机制仍不清楚。
总之，我们的研究提供的证据表明，在患有数字设备相关干眼的年轻患者中，使用羧甲基纤维素人工泪液与角膜上皮厚度增加和泪膜稳定性改善相关。这些发现表明，CMC可能有助于创造更稳定的眼表环境；然而，需要对照研究来确认因果关系和修复潜力。
未来的研究应优先进行随机对照试验，比较不同的人工泪液配方在更长的随访期内的效果，以确定其比较疗效和持久性。研究其细胞和分子机制有助于阐明CMC的作用方式和早期DED的病理生理学。最后，在更大、更多样化的队列中验证我们的预测模型，将有助于推进个性化的干眼治疗。
最终，通过展示客观的结构和功能变化，本研究强化了在管理数字眼疲劳和干眼病的现代流行中，早期使用适当润滑剂进行干预的重要性。
