《COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Impact of Comorbid Interstitial Lung Abnormalities on Acute Exacerbations of COPD: A Hospital-Based Retrospective Cohort Study
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本研究揭示了间质性肺异常（ILA）及其进展型（肺纤维化（LF）和间质性肺疾病（ILD））在慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重（AECOPD）住院患者中的临床意义。虽然ILA/LF/ILD并非院内死亡的独立预测因子，但它们显著增加了疾病严重程度和医疗资源利用（如更高的ICU入住率），并呈现出独特的临床管理模式（如更少使用有创通气）。这提示需要对这类高风险亚群进行精细的风险分层和个体化管理。
研究背景与目的
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范围内发病和死亡的主要原因，其病程常因急性加重（AECOPD）而中断，导致住院、肺功能加速下降和死亡风险增加。随着对COPD合并症管理的日益重视，间质性肺异常（ILA）——一种在胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）上偶然发现的肺间质异常影像学表现——的预后意义，尤其是在急性加重期间，仍未得到充分认识。ILA涵盖从轻微的磨玻璃影到网状改变等多种异质性模式，反映了早期的炎症或纤维化过程。在稳定期COPD患者中，ILA可能预示着进展为具有临床意义的间质性肺疾病（ILD）或肺纤维化（LF）的风险增加，并导致更严重的生理功能损害和更高的长期死亡率。然而，关于ILA如何影响AECOPD患者的住院结局、死亡率、治疗反应和医疗资源利用，现有知识存在显著空白。此外，ILA与已明确的ILD/LF在临床实践中常常区分不清，但这些实体代表了不同的疾病阶段，在急性加重期间可能具有不同的预后意义。本研究旨在利用一个大型医院队列的数据，明确ILA、LF和ILD与AECOPD患者院内临床结局（包括死亡率、发病率和资源利用）的独立关联，以期为这些尚未被充分研究的高复杂性患者群体的临床风险评估和管理提供信息。
研究方法
本研究是一项回顾性队列研究，数据来源于临床科研大数据平台（CBDPSR）。研究纳入了2010年12月1日至2020年12月31日期间因AECOPD（主要出院诊断）住院的成年患者（≥18岁），并使用ICD-10代码进行识别。入组要求患者在入院前六个月内完成高质量的HRCT扫描。严格排除标准确保了研究队列的同质性，专注于具有可评估间质性肺部病变的COPD急性加重患者。
ILA被严格定义为HRCT上非下垂肺区域的异常，包括磨玻璃影、网状改变、牵拉性支气管扩张等，影响任一肺区≥5%。所有扫描均由两名不知晓临床结果的胸部放射科医师独立评估。ILD或LF的初步识别依赖于ICD-10代码，并通过2023年6月举行的多学科讨论（MDD）进行复核和分型确认，以确保诊断准确性。根据Fleischner学会分类系统，ILA代表最广泛的影像学偶然发现类别；LF对应于指南中描述的“纤维化性ILA”亚型，表明与更高死亡风险相关的进展表型；ILD代表经MDD确认的ILD亚型。重要的是，所有LF和ILD病例也都符合ILA标准，反映了这些条件在临床-影像学谱系中的层次关系。为了分析各自独立的贡献，研究者将ILA、LF和ILD作为单独的二分暴露变量（有 vs 无），在各自独立的回归模型中进行评估，并精确定义了各自的对照组。
研究主要结局是住院期间的全因死亡率。次要结局包括重症监护病房（ICU）入住、无创通气（NIV）或有创机械通气（IMV）的使用、30天全因再入院、住院时间（LOS）、全身性皮质类固醇和抗生素使用情况以及住院费用。数据提取和验证过程由多学科团队监督，研究入排流程详见。
统计分析使用多元回归模型，在校正了人口统计学、COPD严重程度标志物、合并症和急性疾病严重程度等多个潜在混杂因素后，评估ILA、LF或ILD与各研究结局的关联。此外，还进行了敏感性分析和倾向评分匹配（PSM）以评估结果的稳健性。
研究结果
最终分析共纳入11，457名AECOPD住院患者。其中，33.1%的患者存在ILA，25.9%存在LF，5.0%患有临床确诊的ILD。基线特征显示，伴有任何间质性肺部改变的患者年龄更大、男性比例更高、吸烟史更普遍。ILD患者在入院时表现出独特的呼吸衰竭模式，即Ⅰ型呼吸衰竭（低氧血症型）比例显著更高，而Ⅱ型呼吸衰竭（高碳酸血症型）比例显著更低。
主要结局：院内死亡率。总体未校正的院内死亡率为4.0%。经全面多变量调整后，ILA、LF或ILD的存在均未显示出与院内死亡率风险增加存在独立关联。调整后的比值比（aOR）分别为：ILA 0.93（95% CI 0.75–1.14）、LF 0.87（95% CI 0.70–1.10）、ILD 1.04（95% CI 0.70–1.53）。这一发现通过PSM和基于疾病谱系（无异常、仅ILA、LF不伴ILD、ILD）的敏感性分析得到进一步确认。展示了部分主要结果。
然而，分层分析揭示了一个重要例外：在年龄小于75岁的患者中，合并ILD与超过2.5倍的院内死亡风险增加相关（aOR = 2.61， 95% CI 1.08–6.35）。这一发现表明ILD是年轻AECOPD患者急性死亡风险的关键、年龄特异性的风险调节因子。
次要结局：发病率和资源利用。尽管与总体死亡率无关，但共存的间质性肺部改变与住院期间的发病率增加和独特的资源利用模式强烈且一致地相关。
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ICU入住与通气支持：ILA、LF和ILD均是ICU入院的独立预测因子（aOR分别为1.85， 2.05， 2.17）。同时，所有三种情况均显著增加了需要NIV的几率（aOR分别为2.45， 2.61， 2.72）。与之形成鲜明对比的是，ILA、LF和ILD的存在与接受IMV的可能性显著降低相关（aOR分别为0.66， 0.72， 0.31）。对于“IMV或院内死亡”的复合结局，调整后风险同样显著降低。
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治疗模式：治疗模式也存在差异。ILD的存在与更高的全身性皮质类固醇使用相关（aOR = 1.70），而ILA和LF则与抗生素使用增加相关（aOR分别为1.20和1.34）。
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住院时间与再入院：在多变量线性回归中，只有ILD的存在与住院时间（LOS）的轻度延长显著相关。所有三种情况均与30天再入院风险显著增加相关（ILA: aOR = 1.28； LF: aOR = 1.36； ILD: aOR = 1.67）。
讨论
本研究对住院AECOPD患者中合并ILA及其进展形式的影响进行了大规模回顾性队列研究，得出了若干具有临床意义的结论。与稳定期COPD研究将间质性改变与较差长期生存率相联系不同，本研究发现ILA、LF和ILD在全面多变量调整后与院内总体死亡率的增加无关。这种差异可能反映了短期与长期结局决定因素的不同。在AECOPD的急性生理危机中，即时生存可能主要受感染负荷、全身性炎症、血流动力学稳定性以及治疗反应速度等急性因素主导，这些因素可能在住院期间掩盖了潜在慢性间质性改变的影响。
然而，尽管不增加总体死亡率，ILA却深刻地影响了急性加重期间的临床病程和资源利用。伴有ILA、LF或ILD的患者入住ICU和需要NIV的几率显著更高，这表明他们是一个独特的、高严重程度的表型，需要强化监测和支持。这一发现与间质性改变会加剧气体交换障碍（尤其是氧合）并增加在急性生理应激下发生呼吸衰竭脆弱性的生理学理解相一致。
一个特别引人注目的发现是呼吸支持策略的深刻分歧。即“高ICU/NIV使用但低IMV使用”的模式。这很可能反映了临床医生普遍认识到，对于合并阻塞性和纤维化性肺疾病的患者，插管后预后极差，伴有高比例的呼吸机相关并发症和脱机困难。因此，IMV越来越被视为高风险/低获益的选择。这种治疗模式虽然旨在避免对临床获益有限的患者造成不必要的痛苦，但可能在特定人群（尤其是具有可逆因素的年轻患者）中影响生存。值得注意的是，这种模式在所有研究组中均一致出现，且在ILD组中IMV使用的减少最为明显。这表明间质纤维化的存在触发了一条独特的、谨慎的管理路径，且随着诊断确定性的增加而加强。
此外，观察到的管理模式可能超出了医生即时的临床判断，还涉及研究中未捕获的因素。例如，已知患有晚期纤维化肺疾病的患者更可能已进行过治疗目标讨论并确立了预嘱，如“不插管”（DNI）指令。独特的病理生理学特征也提供了证据：ILD组患者在基线时主要表现为Ⅰ型（低氧血症型）而非Ⅱ型（高碳酸血症型）呼吸衰竭。潜在的纤维化加重了通气/灌注（V/Q）失调，导致难治性低氧血症，常常需要NIV等高级通气支持。同时，肺顺应性降低减少了对单纯COPD特征性CO2潴留的易感性。这种独特的生理特征，结合不良的长期预后，构成了一个复杂的临床和伦理困境，最终体现在观察到的呼吸支持模式中。
研究也存在一些局限性。回顾性观察设计无法推断因果关系，且尽管进行了全面的多变量调整，残留混杂仍可能存在。作为单中心研究且仅限于住院的AECOPD患者，研究队列可能反映了疾病严重程度更高的群体，因此研究结果可能无法推广到更广泛的COPD人群。缺乏肺功能检测的详细数据、定量影像学纤维化评分、抗纤维化/免疫抑制治疗记录以及最关键的患者预嘱（如DNI指令）文档，这些未测量因素无疑影响了临床决策和结局。依赖于管理数据和ICD代码可能存在错误分类。此外，ILD的定义限于经MDD确认的特定临床诊断亚型，可能未涵盖更广泛的、可归因于COPD本身的间质性改变谱系，这可能低估了队列中间质性病变的真实患病率。
总之，共存的间质性肺部改变可能不增加总体院内死亡率，但会深刻影响COPD急性加重期间的临床病程和资源利用。ILA、LF和ILD在大多数急性期结局上显示出相似的关联，提示对于死亡率预测，一个宽泛的“间质性异常”类别可能就足够了。然而，治疗模式的差异表明ILD的临床诊断仍可能影响治疗决策。这些发现强调了在住院AECOPD患者中进行早期、主动的治疗目标规划和整合ILA的风险分层的必要性。未来需要开展前瞻性多中心研究，收集更精细的生理、影像学和患者偏好数据，以制定优化这些复杂患者临床结局的循证策略。
