基于真实世界数据的比较：LABA-LAMA联合疗法与LAMA单药作为COPD初始治疗的有效性与心血管安全性

《COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Initial Treatment of COPD with LABA-LAMA Versus LAMA: Real-World Comparative Effectiveness and Safety

这篇研究以真实世界数据评估了慢阻肺（COPD）初始治疗采用长效β2受体激动剂/长效抗胆碱能药（LABA-LAMA）联合疗法对比LAMA单药治疗的有效性与安全性。研究发现，对于既往有多重急性加重史（GOLD E组）或肺功能重度受损（FEV1< 50%预计值）的患者，联合疗法在减少急性加重方面更具优势；但同时可能小幅增加主要不良心血管事件（MACE）的风险。

　　

引言

慢阻肺的初始药物治疗通常涉及长效支气管扩张剂，特别是长效β₂受体激动剂和长效抗胆碱能药。2023年全球慢阻肺防治创议报告推荐将单吸入器LABA-LAMA联合疗法作为大多数慢阻肺患者的初始治疗方案，尤其是那些前一年有两次或以上中度加重史或一次重度加重史的患者，以及有显著症状但无明显加重史的患者。然而，支持此变更的证据大多来自针对已接受过治疗患者的随机试验。基于既往试验数据的不确定性以及最近关于联合疗法可能增加心血管风险信号的考量，本研究利用来自英国临床实践研究数据链的真实世界临床数据，评估在初始维持治疗阶段，采用LABA-LAMA联合吸入器与LAMA单药相比，对减少急性加重的有效性及心血管安全性。

方法

研究数据源自英国临床实践研究数据链，这是一个包含超过5000万人初级保健记录的数据库。研究采用新用户设计，纳入了在2014年9月至2021年3月期间，年龄≥40岁、新诊断为慢阻肺且首次处方为单吸入器LABA-LAMA或LAMA的患者。基线期为入组前一年，期间曾使用过任何LABA、LAMA或吸入性糖皮质激素的患者被排除。主要有效性结局是入组后首次发生的中度或重度慢阻肺急性加重；主要安全性结局是包含急性心肌梗死、缺血性卒中住院及全因死亡的3点主要不良心血管事件。研究采用倾向评分加权进行调整，并使用加权Cox比例风险回归模型，以按治疗分析的方式，估算在治疗开始后第一年内，LABA-LAMA初始治疗者相比LAMA初始治疗者在急性加重和主要不良心血管事件上的风险比。分析根据基线年的GOLD E组、B组分类，以及肺功能FEV₁是否低于50%预计值进行分层。

结果

研究队列最终纳入16,804名LABA-LAMA初始治疗者和57,295名LAMA初始治疗者。经过倾向评分加权调整后，两组基线特征达到平衡。在LABA-LAMA初始治疗者中，使用的联合吸入器主要为维兰特罗-乌美溴铵，而LAMA单药主要为噻托溴铵。

总体而言，LABA-LAMA组与LAMA组相比，首次发生中度或重度急性加重的风险比为1.00。然而，在分层分析中显示：对于GOLD E组患者，风险比为0.93；对于GOLD B组患者，风险比为1.07；对于FEV₁< 50%预计值的患者，风险比为0.91。这表明在有多重急性加重史或严重气流受限的患者中，初始使用LABA-LAMA可能比LAMA更有效地降低急性加重风险，但在仅有症状而无显著加重史的患者中未观察到优势。

关于安全性，LABA-LAMA组的3点主要不良心血管事件发生率为5.3%，LAMA组为4.8%。LABA-LAMA组发生主要不良心血管事件的总体风险比相较于LAMA组为1.13，风险差异为每年每200名患者中增加1例事件。该风险的轻微升高在FEV₁< 50%预计值的亚组和基线已有心血管疾病的亚组中未观察到显著差异。敏感性分析结果基本支持主要发现。此外，在不同LABA-LAMA组合的亚组分析中，有效性及安全性结果存在一定异质性。

讨论

本研究旨在模拟一项试验，发现在新诊断的慢阻肺患者中，初始使用LABA-LAMA联合疗法相比LAMA单药，在GOLD E组患者和FEV₁< 50%的患者中能降低首年急性加重风险。这为呼吸学会推荐对既往有中重度急性加重史的患者初始使用LABA-LAMA提供了支持。然而，对于仅有显著症状但无明显加重史的GOLD B组患者，初始联合治疗并未显示出在减少急性加重方面的益处，尽管其在改善健康相关生活质量、呼吸困难等其他临床重要指标上可能有额外获益。另一方面，研究发现LABA-LAMA可能会轻微增加主要不良心血管事件风险，尤其是在气流受限较轻且无心血管病史的患者中。这种风险的潜在机制尚不明确，可能与交感神经过度激活增加心肌需求有关。同时，急性加重本身就是心血管事件的风险因素，因此在病情更严重、易发生加重的患者中，联合疗法带来的减少加重的益处可能抵消其潜在不良影响。

研究优势包括采用新用户设计模拟随机试验、聚焦于从未接受过维持治疗的初始治疗、提供了真实世界的比较有效性数据。局限性则包括暴露信息基于处方而非实际配药、初始吸入器的持续治疗时间相对较短、主要结局分析仅考虑了首次急性加重事件而非发生率、以及无法完全排除残余混杂因素。

总而言之，这项基于真实世界临床数据的研究表明，对于有加重史的慢阻肺患者，初始使用LABA-LAMA吸入器在减少急性加重方面比LAMA更有效。然而，对于无加重史的显著症状患者，其有效性并未优于LAMA，且可能增加心血管风险，尤其在轻度至中度气流受限的患者中。需要进一步研究以证实这些发现，并评估不同吸入剂药物和特定慢阻肺表型的效果。