《Journal of Medical Economics》：Health state utilities for relapsed or refractory large B-cell lymphoma treatments: a time trade-off study in the Japanese general population
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本文通过基于情景的时间权衡（TTO）法，评估了日本一般人群对r/r LBCL不同治疗方案（包括皮下给药的epcoritamab与静脉化疗）的偏好与效用值，揭示了给药途径、频率及住院需求对患者报告结局（PRO）和生活质量（QOL）的重要影响，为临床决策和卫生经济学评估提供了基于偏好的证据。
复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）是一种侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），每年全球新增病例约15万例。在日本，2021年约有3.7万人被诊断为淋巴瘤，其中超过90%为NHL，而弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）约占NHL病例的30-40%。对于这类患者，标准疗法通常需要长时间静脉输注并常需住院，这给患者带来了显著的治疗负担，可能影响其生活质量。而epcoritamab作为一种新型的皮下注射（SC）给药的CD3xCD20 T细胞衔接双特异性抗体，为患者提供了更便捷的治疗选择。在此背景下，理解治疗管理过程本身（即“过程效用”）对患者健康相关生活质量的影响变得至关重要。
本研究旨在从日本一般人群的偏好视角，量化评估r/r LBCL不同治疗方案（包括epcoritamab单药治疗、两种代表性静脉化疗方案Pola-BR（polatuzumab vedotin, bendamustine and rituximab）和R-ICE（rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide）以及无治疗负担状态）相关的健康状态效用值。研究采用基于情景的时间权衡法，这是一种在卫生经济学中广泛用于评估健康状态效用的方法。
研究方法
研究设计为一项面对面的问卷调查。参与者为308名20岁及以上居住在日本的普通民众，平均年龄为45.5岁，女性占50%。通过“滚雪球”抽样法招募。研究设计了10个假设的健康状态情景，通过修改“治疗”这一属性的描述来构建，主要关注治疗的管理过程，而将疗效和安全性设为相同。每个情景描述了疾病、治疗、症状和日常活动限制四个关键属性。治疗情景涵盖了epcoritamab的四个不同周期（第1周期、第2-3周期、第4-9周期、第10+周期）、Pola-BR的两个周期、R-ICE的两个周期以及一个无治疗负担的参考状态。此外，还包含了一个对epcoritamab第1周期需连续住院的敏感性分析情景。
在调查中，参与者首先通过时间权衡法评估每个健康状态。对于优于死亡的状态，参与者在“在特定健康状态下存活10年”与“在完全健康状态下存活z年（z≤10）”之间做出权衡选择。对于劣于死亡的状态，则采用前置时间TTO法。同时，研究也使用了视觉模拟量表（VAS）作为辅助评估工具，参与者在一个从0（可想象的最差健康）到100（可想象的最佳健康）的垂直量表上标记他们对每个健康状态的评分。在主要调查前，还进行了包含20名参与者的预调查，以完善调查工具和流程。
数据分析方面，计算了每个健康状态效用的描述性统计量（均值、标准差、中位数、95%置信区间等），并采用配对t检验比较了不同健康状态间的效用差异。此外，还按年龄和性别进行了亚组分析，并通过回归分析（普通最小二乘法、混合效应模型、Tobit模型）估计了效用值，并考察了人口统计学和临床背景特征作为协变量的影响。
研究结果
主要结果显示，不同治疗状态下的平均效用值在0.151至0.678之间变化。无治疗负担状态的效用值为0.689（95% CI：0.647， 0.731）。具体到各治疗方案：
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epcoritamab的效用值随着治疗周期推进而增加：第1周期为0.459，第2-3周期为0.585，第4-9周期为0.642，第10+周期达到0.678。
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相比之下，Pola-BR的效用值在第1周期为0.216，第2+周期为0.490。
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R-ICE的效用值最低，第1周期为0.151，第2+周期为0.380。
在对比分析中，epcoritamab在所有对应周期的效用值均显著高于Pola-BR和R-ICE。例如，在第1周期，epcoritamab的效用值分别比Pola-BR和R-ICE高出0.243和0.307；在第2-3周期，分别高出0.094和0.205。这些差异均具有统计学意义（p<0.001）。
敏感性分析显示，假设epcoritamab第1周期需连续住院，其效用值为0.241，虽仍高于R-ICE第1周期，但与Pola-BR第1周期（0.216）无显著差异（p=0.273）。这突显了缩短住院时间带来的效用增益。VAS评估结果也显示了与TTO法一致的趋势，进一步支持了上述发现。
亚组分析表明，在所有健康状态下，年长者（≥46岁）和女性倾向于报告更低的效用值，尤其在涉及住院治疗的状态中差异更为明显。回归分析确认了年龄、性别、就业状况和家庭年收入是效用值的显著协变量，但调整这些因素后，不同健康状态间的效用差异趋势与未调整结果基本一致，表明参与者特征对“过程效用”差异的影响有限。
讨论与结论
本研究首次从一般人群的视角，系统评估了药物管理方式（包括给药途径、给药频率和住院要求）对r/r LBCL患者健康效用的影响。研究结果表明，与需要静脉输注（IV）和住院的Pola-BR或R-ICE方案相比，能够快速皮下给药的epcoritamab获得了更高的偏好和效用评分。这意味着，从“过程效用”的角度看，epcoritamab可能为患者带来了更小的治疗负担。即使epcoritamab在治疗后期（如第2-3周期）需要比Pola-BR更频繁的医院访问（每3周3天或2天 vs. 每3周1天），但其皮下给药的优势似乎足以抵消访问频率增加的劣势，从而获得更高的净效用。到第10+周期，epcoritamab的效用值与无治疗负担状态（每3个月一次访视）相近，表明每月一次的皮下注射访视对生活质量的影响可被接受。
研究的优势在于为不同治疗周期的具体模式分别构建了情景，从而能更精细地估计效用；采用了与制定EQ-5D等偏好测量量表关税值相一致的方法，增强了结果的可比性；并通过面对面访谈确保数据质量。然而，研究也存在一些局限性，包括参与者特征（如就业状况、教育背景）与日本一般人群存在偏差、参与者均非LBCL患者可能无法完全体会真实患者的感受、参与者平均年龄低于典型r/r LBCL患者，以及研究假设了各治疗方案疗效和安全性相同，这与现实情况不符。
综上所述，这项基于日本一般人群偏好的研究提供了早期经济学证据，表明epcoritamab的皮下注射给药方式及其在第2周期后可在门诊进行的特点，可能与改善的生活质量相关。这些发现提示，在关注临床疗效和安全性的同时，治疗过程本身的体验（如给药便利性）也是患者价值和医疗决策中值得考虑的重要因素。
