《Journal of Medical Economics》：Indirect treatment comparison of DVRd plus DR maintenance (PERSEUS study) versus DVTd or VTd with or without lenalidomide maintenance in transplant-eligible patients with previously untreated multiple myeloma
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这项综述通过间接比较（ITC）分析表明，在适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（TE NDMM）患者中，达雷妥尤单抗、硼替佐米、来那度胺、地塞米松（DVRd）诱导/巩固后接受达雷妥尤单抗+来那度胺（DR）维持治疗的完整方案，相较于达雷妥尤单抗-VTd（DVTd）或VTd±来那度胺（R）维持治疗，在无进展生存期（PFS）、≥完全缓解（≥CR）率和微小残留病（MRD）阴性率方面均显示出统计学上的显著优势。该研究为当前临床实践提供了有力的高级别证据，强调了全程抗CD38单抗联合治疗策略的价值。
引言
对于新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者，一线治疗的主要临床目标是获得尽可能深的缓解，同时管理毒性负担。选择最有效的初始方案，平衡获益与风险，对改善患者预后至关重要。随着沙利度胺（T）、来那度胺（R）等免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂硼替佐米（V）以及抗CD38单抗达雷妥尤单抗（D）的应用，一线治疗方案极大扩展。这些药物与地塞米松（d）组合，形成了三联和四联方案，用于自体干细胞移植（ASCT）前的诱导治疗和移植后的巩固、维持治疗。
截至2021年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）建议将VRd或DVTd诱导联合R维持作为适合移植（TE）NDMM患者的一线选择，VTd联合R维持作为二线选择。然而，尽管诱导/巩固方案不断创新，大多数患者在维持治疗阶段仍接受单药治疗。
III期国际随机对照试验PERSEUS研究（NCT03710603）已证明，在TE NDMM患者中，达雷妥佐米联合VRd（皮下注射）后接受DR维持治疗，相较于VRd联合R维持治疗，具有更优的疗效和可控的安全性。中位随访47.5个月时，DVRd组患者48个月无进展生存（PFS）率为84.3%，而VRd组为67.7%（疾病进展或死亡风险比HR= 0.42）。鉴于DVTd±R和VTd±R在全球许多国家是广泛使用且被纳入医保的成熟方案，且目前尚无DVRd+DR与这些方案的头对头比较试验，本研究旨在通过间接治疗比较（ITC），评估PERSEUS研究中的DVRd+DR方案与上述成熟方案在TE NDMM患者中的相对有效性。
方法
患者数据来源
本ITC基于PERSEUS和CASSIOPEIA试验的去标识化患者个体水平数据。欧洲骨髓瘤网络、法国骨髓瘤工作组等机构授权并允许本研究使用这两项试验的数据集。研究均按照《赫尔辛基宣言》原则进行，获得各中心伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
在PERSEUS试验中，患者被随机分配接受DVRd诱导/巩固联合DR维持，或VRd诱导/巩固联合R维持治疗。PFS是主要终点，定义为从随机化到疾病进展或死亡的时间；≥完全缓解（≥CR）率和微小残留病（MRD）阴性率（10-5阈值）是次要终点。
CASSIOPEIA试验（NCT02541383）是一项两部分、开放标签的III期试验，涉及两个随机化步骤。第一部分，患者按1:1随机分配接受DVTd或VTd进行诱导、ASCT和巩固治疗。第二部分，在巩固治疗后获得部分缓解或更佳疗效的患者，被再次随机分配接受达雷妥尤单抗单药维持或观察（Obs）。主要终点分别是第一部分巩固治疗后的严格完全缓解（sCR）率和第二部分随机化后的PFS。
为模拟DVTd或VTd诱导/巩固后联合R维持治疗（DVTd+R或VTd+R）的结局，本研究合并了CASSIOPEIA和Myeloma XI试验的数据。Myeloma XI试验是唯一一项已发表的、比较大剂量化疗联合ASCT后R维持治疗与观察的大型随机试验，并且提供了按ASCT后MRD状态分层的长期结局数据。通过数字化Kaplan-Meier曲线并使用Guyot方法重建各组的模拟个体患者数据，估算了R维持与观察相比的治疗效应风险比（HR），并将其作为调整因子应用于CASSIOPEIA试验中观察组的生存函数。
可行性评估
通过评估研究设计、治疗特征、患者资格标准、基线特征和结局指标，对CASSIOPEIA和PERSEUS研究的可行性进行了评估。两项研究在所有类别的偏倚风险评分均较低，未识别到风险。
数据分析
为使各试验的患者纳入标准对齐，PERSEUS数据被限制为年龄≤65岁的患者（CASSIOPEIA的最大入组年龄）。通过文献回顾、对两项试验个体患者数据的分析并咨询临床专家，确定了七个用于基线病例调整的协变量，包括年龄、性别、ECOG PS、ISS分期、细胞遗传学特征、MM诊断类型和血红蛋白水平。采用逆概率治疗加权（IPTW）来调整两项试验间基线患者特征的差异。
为了模拟仅接受DVTd+Obs和VTd+Obs治疗序列的结局，在CASSIOPEIA试验第二部分被随机分配至达雷妥尤单抗维持治疗的患者，在第二次随机化日期被删失。应用逆概率删失加权（IPCW），从第二次随机化开始，将观察组的权重上调2倍，以模拟在仅有一次初始随机化的简单试验中观察到的结局，从而适当调整CASSIOPEIA的第二次随机化，并与PERSEUS中仅有单次随机化的DVRd+DR序列进行比较。
通过结合CASSIOPEIA观察组数据和来自Myeloma XI的R维持治疗相对于观察的治疗效应HR，来推断DVTd+R或VTd+R的PFS结局。采用bootstrap估计来量化因合并数据而引入的额外不确定性。
结果
试验可比性
CASSIOPEIA和PERSEUS的PFS定义相似。由于PERSEUS在疫情期间数据缺失率较高，因此在巩固治疗结束时的MRD和≥CR结局不具可比性，故仅报告诱导和巩固阶段的PFS分析结果。患者资格标准相似，但CASSIOPEIA招募年龄上限为65岁，PERSEUS为70岁。两项试验均将t(4;14)和del(17)视为高风险细胞遗传学异常。
结局分析
完整的PERSEUS治疗序列（DVRd后DR维持）对比DVTd后观察或R维持
经IPTW和IPCW调整后，DVRd+DR方案显示出优于DVTd+Obs和DVTd+R方案的PFS。基线病例模型中，DVRd+DR对比DVTd+Obs的HR为0.39（95% CI = 0.26–0.59）。使用双重稳健法（HR = 0.39）和多变量回归法（HR = 0.40）得到的结果与IPTW分析相似。DVRd+DR对比DVTd+R的HR为0.62（95% CI = 0.41–0.92）。在DVRd+DR组，调整后的≥CR率为89.59%，而DVTd+Obs组为66.83%（比值比OR= 4.27）。对于MRD阴性CR，DVRd+DR也优于DVTd+Obs（OR = 2.82）。
完整的PERSEUS治疗序列（DVRd后DR维持）对比VTd后观察或R维持
DVRd+DR方案同样显示出优于VTd+Obs和VTd+R方案的PFS。在基线病例中，DVRd+DR对比VTd+Obs的HR为0.17（95% CI = 0.12–0.25）。DVRd+DR对比VTd+R的HR为0.29（95% CI = 0.18–0.43）。DVRd+DR的调整后≥CR率也显著优于VTd+Obs（89.48% vs 44.11%; OR = 10.78）。对于MRD阴性CR，DVRd+DR也优于VTd+Obs（OR = 6.42）。
仅比较诱导至巩固结束阶段的DVRd、DVTd和VTd
为了探究在PERSEUS治疗方案中加入达雷妥尤单抗进行维持治疗的贡献，研究者分析了仅包含诱导和巩固阶段的结局。当从分析中移除维持治疗阶段后，比较DVRd与DVTd以及DVRd与VTd的PFS HR不再具有统计学显著性（分别为0.83和0.57）。由于DVRd和DVTd在巩固治疗结束时差异不显著，数据表明包含达雷妥尤单抗的维持治疗对于实现相对于常用方案的PFS获益至关重要。
讨论
在TE NDMM患者中，PERSEUS试验已证明在VRd的诱导/巩固和维持治疗阶段加入达雷妥尤单抗的疗效获益。然而，由于缺乏DVRd+DR与DVTd或VTd（伴或不伴R维持）的头对头试验，有必要进行间接比较。本分析表明，与DVTd+Obs相比，完整的PERSEUS方案（DVRd诱导联合DR维持）在PFS、≥CR率和MRD阴性CR率方面均有显著改善。完整的PERSEUS方案在PFS方面也显著优于DVTd+R，证明了其对TE NDMM最常用标准治疗方案之一的优越性。
完整的DVRd+DR PERSEUS治疗序列在PFS、≥CR率和MRD阴性CR率方面也优于VTd+Obs，在PFS方面优于VTd+R。这些数据表明，在所有治疗阶段都包含达雷妥尤单抗的治疗方案具有价值，并且表明在维持阶段加入达雷妥尤单抗能为TE NDMM患者带来优于常用标准治疗的PFS和缓解深度。
局限性
本分析存在若干局限性。为匹配数据而排除>65岁患者，可能限制了研究结果在老年人群中的普适性。由于两项试验缺乏共同对照，本ITC是无锚定比较。尽管已尽力识别和调整重要的治疗效应修饰因素，但仍可能存在残余混杂。DVTd和VTd后接R维持的数据基于合并CASSIOPEIA和Myeloma XI试验的数据得出。由于Myeloma XI在诱导阶段未使用达雷妥尤单抗，将其结果应用于CASSIOPEIA可能受到先前达雷妥尤单抗暴露的混淆。此外，PERSEUS中，达雷妥尤单抗维持治疗在达到≥CR且MRD阴性至少12个月的患者中于24个月后停药，患者继续接受R直至疾病进展或出现不可耐受毒性，而在Myeloma XI中，维持治疗持续到疾病进展或出现不可耐受毒性。因此，DVRd+DR与DVTd/VTd后接R维持的PFS比较反映了使用这些维持治疗策略的预期结局。PERSEUS试验在新冠疫情大流行期间进行，可能延迟了肿瘤评估，这可能对DVRd+DR的分析结果产生偏倚。此外，本分析未包含与DVRd诱导后仅用R维持治疗的比较，这限制了对维持阶段加入达雷妥尤单抗重要性的评估。由于无法将Myeloma XI数据添加到DVRd组（PERSEUS中无DVRd观察组），此比较无法进行。最后，PERSEUS的总生存（OS）数据尚不成熟，无法分析此终点；由于Myeloma XI试验未报告这些参数的长期纵向数据，也无法对含R维持的方案进行临床缓解和MRD终点的比较。
结论
尽管存在局限性，本研究的结果支持，在TE NDMM患者中，DVRd诱导/巩固联合DR维持治疗，相较于伴或不伴R维持的DVTd和VTd方案，具有额外的获益。
