《Journal of Medical Economics》：Time to access matters: patient gains from faster CAR T-cell reimbursement in Europe
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这篇综述聚焦欧洲CAR T细胞疗法报销决策的差异及其对患者生存结局的潜在影响。研究量化了若能加快报销决策时间（TTRD），可在欧洲多国挽救约1200条生命、增加超过1220名长期生存者及约37,000生命年（LYs）。文章强调，欧洲各国在CAR T细胞疗法的可及性上存在显著不平等，呼吁需采取务实方法解决证据和决策不确定性，以促进创新疗法公平、及时的可及性。
背景
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是血液肿瘤领域极具前景的一次性治疗手段，但其高成本与长期疗效证据的不确定性导致其在欧洲各国的报销决策与市场可及时间存在巨大差异。这种差异可能影响患者及时获得治疗，进而导致健康结局的不平等。本研究旨在系统比较欧洲主要经济体的CAR T细胞疗法报销决策时间（TTRD），并量化若所有国家都能达到最快三国的平均审批速度，患者可能获得的健康获益。
方法
研究收集了截至2024年10月1日欧洲药品管理局（EMA）或英国药品和保健品管理局（MHRA）批准的所有CAR T细胞疗法适应症在15个欧洲国家的报销状态与决策日期。TTRD定义为从获得市场许可到公开发布报销决定之间的时间（以天计）。对于未获得积极报销决定的国家，TTRD计算截至分析截止日（2024年10月1日）。研究选取了最早获批的三个适应症——儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）、三线及以上（3L+）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）——作为分析患者获益的样本。具体的代表性药物分别为tisagenlecleucel（儿童ALL）、axicabtagene ciloleucel（3L+ DLBCL）和brexucabtagene autoleucel（MCL）。
患者获益通过三个指标量化：
- 1.
因缩短时间差而挽救的生命：比较在原始TTRD与基准TTRD（最快三国的平均值）下，CAR T细胞疗法与标准治疗（SoC）的总生存期（OS）差异。
- 2.
长期生存获益（仅儿童ALL和3L+ DLBCL）：比较CAR T细胞疗法与SoC在5年时的OS差异，将5年时存活的患者视为长期生存者。基于关键试验中观察到的OS平台期。
- 3.
获得的生命年（LYs）：在终生时间范围内，比较CAR T细胞疗法与SoC的OS曲线下面积（AUC）差异。
为了估算各国潜在影响，将每个指标乘以按国家人口规模、疾病发病率（假设各国与法国相同）、CAR T细胞疗法适用人群比例及市场份额（均基于法国数据计算）得出的年度发病人数。基准情景设定为将所有国家的TTRD调整至最快三国（法国、德国、瑞士）的平均水平（30天）。研究还进行了情景分析，探讨了更理想（TTRD为0天）或更保守（当前TTRD额外增加3个月）假设下的结果。
结果
在分析的12个欧洲国家（奥地利、比利时、罗马尼亚因数据缺失被排除）中，CAR T细胞疗法12个适应症的报销覆盖率差异显著。德国、瑞士、法国对所有适应症（12/12，100%）均有积极报销决定，而丹麦、爱尔兰和荷兰的覆盖率最低（各3/12，25%）。就TTRD而言，法国（-72天，得益于其“临时使用授权”早期访问计划）、德国（61天）和瑞士（196天）的平均决策速度最快，而丹麦（1020天）、荷兰（994天）和爱尔兰（950天）最慢。所有适应症的平均TTRD为727天。
聚焦于前三个适应症（3L+ DLBCL、MCL、儿童ALL），若所有国家均达到最快三国平均30天的TTRD，在估计总数为6594的年度发病人群中，预计将额外有3220名患者能接受CAR T细胞治疗。这相当于：
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挽救约1199条生命（其中3L+ DLBCL：636条；MCL：84条；儿童ALL：399条）。
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增加约1222名长期生存者（其中3L+ DLBCL：773名；儿童ALL：449名；MCL因数据保守未计入）。
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总共获得约37,229个生命年（LYs）（其中3L+ DLBCL：20,349年；MCL：1,066年；儿童ALL：15,814年）。
若以每1000名发病人群标准化计算，潜在获益最大的国家是荷兰、丹麦、爱尔兰和波兰。研究还发现，各国在儿童ALL上的TTRD普遍短于3L+ DLBCL和MCL。情景分析表明，若能实现监管批准后立即报销（TTRD=0天），患者获益可进一步提高；而若因操作问题导致TTRD再延长3个月，则加快报销所带来的获益潜力会更大。
讨论
研究揭示了欧洲各国在CAR T细胞疗法报销率和决策时间上的巨大差异。造成这种差异的因素复杂多样，包括：
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国家经济与医疗支出水平：人均国内生产总值（GDP）和医疗支出可能影响支付意愿和报销速度。
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药企市场准入策略：制造商基于市场规模、医疗支出和获得积极报销的可能性来决定在各国的上市顺序。
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健康技术评估（HTA）要求：更严格或限制性的HTA要求可能导致审批放缓。
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HTA结果的约束力。
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早期准入机制的存在：如法国的ATU计划、英国的癌症药物基金和创新药物基金、瑞士的证据发展覆盖等，能显著加速可及性。而丹麦、挪威等国倾向于等待长期数据，荷兰要求已发表数据，这些都可能延长决策时间。
除了报销决策，CAR T细胞疗法的实际可及还面临其他独特障碍，如医疗系统基础设施、资金分配、资源限制、需要专门的中心认证和人员培训等，这些都可能进一步延迟患者获得治疗。2025年启动的欧洲联合临床评估（EU JCA）旨在通过流程协调来促进公平、及时的可及性。然而，JCA可能面临与各国HTA机构类似的挑战（如对单臂研究数据的接受度），甚至可能因增加评估步骤而延长总体可及时间。
结论
在欧洲，创新疗法的可及延迟是一个普遍且影响深远的医疗挑战。缩短市场许可与报销决策之间的时间差能为患者带来巨大的健康获益。解决各国报销路径的差异对于确保欧洲范围内救命疗法的公平可及至关重要。虽然EU JCA有望通过协调化进程推进这一目标，但仍需在国家层面采取创新解决方案，例如早期准入计划、风险共担协议等，并需要制造商与HTA机构积极主动地协作。同时，必须解决国家医疗体系内的行政和后勤障碍，以确保疗法一旦获批能迅速惠及患者。最大限度地减少这些差异，实现高价值创新疗法的及时市场和患者可及，对于在欧洲实现健康获益至关重要，这既是健康公平的要求，也是激励创新的需要。
