《Journal of Medical Economics》：Clinical and economic benefits of combined genetic and genomic testing strategies to guide treatment decisions for patients with HR+/HER2– breast cancer in the US
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本文通过建立健康经济模型评估了在美国HR+/HER2-乳腺癌治疗路径中，联合使用21基因检测(Oncotype DX)、胚系基因检测(GGT)和全面基因组测序(CGP)的“全面检测”策略相比不进行检测的成本效益。研究表明，对于淋巴结阴性(N0)患者，该策略具有绝对优势（更有效且更省钱）；对于淋巴结阳性(N1)患者，其增量成本效益比(ICER)为$54,734/QALY，是成本效益合算的。该策略可优化治疗决策，改善患者生存与生活质量，为决策者提供了支持联合应用多种分子检测的证据。
引言
乳腺癌是美国最常见的女性恶性肿瘤，其中72%的新发早期病例为激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)。尽管已有多种基因组和遗传检测可用于指导乳腺癌治疗路径（从诊断、新辅助/辅助治疗到晚期疾病治疗）的决策，但据报道，美国胚系基因检测(GGT)、Oncotype DX检测和全面基因组测序(CGP)的使用率分别仅为约30%、50%和20%，表明证据在治疗决策中可能未被充分利用。先前已有针对单项检测的经济评估发表，但据我们所知，尚未有研究综合评估这些检测联合应用在乳腺癌治疗全路径中的价值。本研究的目的是在一个统一的分析框架内，评估“全面检测”（结合GGT、Oncotype DX和CGP）与不检测相比，对HR+/HER2-乳腺癌患者临床和经济影响。
方法
检测路径
患者在基线时相同，检测仅提供额外信息来指导治疗和管理决策。检测路径反映了在HR+/HER2-早期乳腺癌治疗连续过程中，在相关时间点顺序使用检测：GGT用于确定降低风险手术的资格，Oncotype DX检测用于指导辅助化疗分配，而对于疾病复发至晚期/转移性疾病的患者，CGP用于识别可指导靶向治疗的可操作基因组变异。在不检测组，相同的患者在没有这些信息的情况下，仅使用临床病理学信息进行管理。模型结构如示意图所示。
模型结构
本研究在Microsoft Excel中建立了一个de novo成本效益模型，纳入从诊断到生命终结的检测、治疗决策和关键临床事件。治疗决策包括降低风险手术、辅助治疗和晚期疾病治疗。模拟的关键临床事件包括复发、独立的原发癌症、辅助化疗的长期不良事件（急性髓系白血病[AML]和充血性心力衰竭[CHF]）以及死亡。模型包括一个初始决策树，用于根据GGT检测的致病/可能致病(P/LP)变异和Oncotype DX检测的复发评分(RS)对患者进行分层，以及一个模拟长期结果的马尔可夫组件。模型遵循美国最佳实践建模指南，采用终身时间范围、马尔可夫部分6个月的周期长度，并对成本和结果应用3%的年度贴现，采用美国社会视角。
临床、成本与健康相关生活质量输入参数
临床相关的模型输入参数在表格中详述。由GGT识别的临床相关可操作P/LP变异基于专家意见确定，包括ATM, BRCA1/2, CDH1, CHEK2, PALB2, PTEN, 和TP53。Oncotype DX检测的RS结果分布以及按淋巴结状态和P/LP变异分配的化疗方案来自文献。晚期疾病中的可操作变异基于FDA批准的适应症和当前NCCN指南，包括BRCA1/2, PIK3CA, AKT1, PTEN, 和ESR1，其比例来自文献。对于证据缺口，通过一项美国乳腺癌临床专家调查(N=11)获取输入，以反映当前美国临床实践。成本输入基于Medicare公开可用的费用。健康相关生活质量通过从文献中获取的健康状态效用值进行建模。对于晚期疾病的靶向治疗，由于其主要临床试验终点是无进展生存期(PFS)，总生存期(OS)数据尚不成熟，因此采用健康相关生活质量方法来捕捉其益处，假设所有治疗类别的OS相似，但接受靶向治疗的患者因更长的PFS而获得更高的生活质量。
分析方法和情景分析
在基础案例分析中，对全面检测策略与不检测进行配对比较。计算增量成本效益比(ICER)，并使用$100,000和$150,000/QALY的支付意愿阈值评估成本效益。对于负的ICER，结果表示为增量净货币效益。还比较了替代检测组合与不检测。分析包括完全敏感性分析、概率分析和情景测试。此外，还通过一个简化的马尔可夫模型评估了在具有P/LP变异的女性一级亲属中开展级联检测的影响。
结果
基础案例成本效益分析
对于淋巴结阴性(N0)患者，与不检测相比，全面检测策略具有绝对优势（即更有效且更省钱），获得0.322个质量调整生命年(QALYs)，并节省了$7,168的总成本。对于淋巴结阳性(N1)患者，全面检测策略带来了更多的QALYs增益(0.130)和更高的成本($7,109)，其ICER为$54,734/QALY，具有成本效益。全面检测策略减少了向晚期疾病的进展，从而在无复发健康状态下提高了生存率和生活质量。在N0人群中，由于向晚期疾病的进展减少，实现了成本节约。对于N1患者，进展的减少程度低于N0患者，导致远期复发时的成本增加，这主要由晚期疾病中靶向治疗的成本驱动。
替代检测策略
评估了GGT不同时机（在早期疾病风险降低手术前、辅助治疗前、晚期疾病治疗前）单独或与CGP结合使用的替代策略。在N0和N1患者中，在检测策略中包含Oncotype DX检测相比不包含该检测的策略能带来更大的QALY获益。在N0患者中，所有包含Oncotype DX检测的策略都具有绝对优势；而在N1患者中，这些策略相比不检测要么具有绝对优势，要么具有成本效益。当策略中不包含Oncotype DX检测时，在N0人群中，仅在早期疾病风险降低手术前进行GGT，或与晚期疾病治疗前的CGP联合使用，是具有成本效益的；而在N1人群中，仅在风险降低手术前进行GGT是具有成本效益的策略。所有测试策略中，在风险降低手术前进行GGT并结合晚期疾病的CGP检测（无论是否与Oncotype DX检测联合）观察到了最大的QALY获益，证明了检测之间的协同作用。
不确定性分析和情景分析
敏感性分析表明，对N0患者分析影响最大的模型输入是远处复发概率和具有高Oncotype DX检测RS结果患者的化疗概率。对于N1患者，影响最大的输入是远处复发概率和所有RS组的化疗分配比例。概率敏感性分析显示，在N0患者中，87%的模型迭代结果位于成本效益平面图的东南象限，表明全面检测策略相比不检测成本更低、QALY获益更多。在N1患者中，94%的迭代位于东北象限，表明成本更高但获益更多。在支付意愿阈值为$100,000/QALY时，N0患者具有成本效益的概率为99%，N1患者为76%。
情景分析显示，对于N0患者，所有测试的情景均具有绝对优势。对于N1患者，所有情景在$100,000/QALY的支付意愿阈值下均具有成本效益。在分析中纳入级联检测导致QALYs增加和终身成本降低，表明通过有针对性的管理，在具有P/LP变异的一级女性亲属中可以实现的级联检测益处。
讨论
结果解读
研究结果支持了联合使用基因组和遗传检测来优化HR+/HER2-早期乳腺癌患者预后的价值。据我们所知，这是首个发表的研究，探讨了这种全面检测策略在整个治疗过程中的影响。从美国社会视角看，全面检测策略在N0人群中具有绝对优势，在N1人群中具有成本效益。广泛的敏感性和情景分析证实了这些结论，并表明了分析的稳健性。
全面检测策略减少了向晚期疾病的进展，通过延长无复发生存期改善了生活质量。这一结果主要由Oncotype DX检测驱动。当Oncotype DX检测与风险降低手术前的GGT以及晚期疾病治疗前的CGP结合时，检测提供了超越单独检测益处的协同证据。当在风险降低手术前进行GGT时，实现了最大的QALY获益，因为此时检测结果被用于指导整个治疗路径的决策。
Oncotype DX检测指导辅助治疗决策，使得化疗在RS结果为0-25的患者中得到避免，而在RS结果≥26的患者中得到更多使用，从而改善了总体临床结局，并最大限度地减少了在化疗临床获益最小的RS 0-25患者中与化疗相关的不必要的短期和长期不良事件。在策略中包含Oncotype DX检测产生了大幅的终身成本降低和QALY获益增加，这一发现得到了先前发表的基于美国的成本效益分析的支持。
在进展至晚期疾病时，在治疗开始前使用CGP检测来指导靶向治疗的最佳使用决策，尽管这受到与OS获益相关的不确定性的限制。与在晚期疾病治疗前进行GGT检测相比，CGP检测观察到了更大的影响，差异源于CGP能识别更多的基因变异，从而指导更多患者接受靶向治疗。
对具有P/LP变异的一级女性亲属进行级联检测带来了QALY获益的增加。这表明利用级联检测的益处，从而能够进行有针对性的管理和生活方式改善，以减轻长期癌症风险，同时降低支付方的终身成本。
研究局限性
与所有成本效益分析一样，本研究受到所使用的建模简化和假设的限制。晚期疾病靶向治疗的OS模型输入受到缺乏成熟OS数据的限制，这些试验可能不足以评估生存率的统计学显著差异。靶向治疗相对于标准治疗的益处是通过利用靶向治疗试验数据中报告的中位PFS，并对那些在获知可操作变异情况下本应被导向靶向治疗的患者应用效用减损来建模的。这种方法虽然是新颖的，但对于捕捉靶向治疗的益处是必要的，并且在情景分析中证明了其稳健性。
与已发表证据的比较
先前已有采用美国视角对早期N0和N1乳腺癌中Oncotype DX检测的经济评估发表，这些评估采用了包含决策树和马尔可夫组件的多状态队列模型。在N0和N1患者中，使用Oncotype DX检测指导辅助化疗决策相比仅使用临床病理学风险（即不检测）被报告为具有绝对优势，这与本分析中关于Oncotype DX检测的发现一致。Sun等人先前发表了对基于人群的乳腺癌患者进行多基因面板检测的成本效益研究，报告称基因检测在英国和美国市场均具有成本效益，这支持了本研究的结果。
政策建议
本分析支持在治疗连续过程中联合使用分子检测来指导HR+/HER2-乳腺癌治疗路径的决策。结果支持全面检测策略的价值，该策略包括在风险降低手术前进行GGT，结合辅助治疗前的Oncotype DX检测，以及晚期疾病治疗前的CGP检测。该分析报告了通过优化治疗决策、改善临床结局和生活质量，为患者带来了更好的结果。对于政策制定者而言，这些益处是通过降低医疗支付方的成本负担实现的，代表了在早期乳腺癌女性患者中应用的一个引人注目的选择。
