《The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine》：Mendelian randomization analysis of labor anesthesia and adverse neonatal outcomes
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这篇综述通过孟德尔随机化（MR）方法，系统评估了不同产时麻醉方式（如硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉）与新生儿窒息（BA）、新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）及神经发育不良结局（如脑瘫CP、智力障碍、注意缺陷多动障碍ADHD）之间的潜在因果关系。研究结果表明，从遗传学角度看，未发现这些产时麻醉方式与上述新生儿不良结局存在强因果关联，这为临床决策提供了重要的循证依据。
引言
分娩通常是女性一生中经历的最为疼痛的事件，其剧烈程度堪比截肢痛。虽然疼痛本身不直接危及母婴生命，但极度的产痛可能导致产妇心肺功能、神经内分泌反应、血液酸碱平衡及子宫收缩力发生改变，甚至可能暂时损害母亲的认知功能，尤其是记忆力，并与产后抑郁风险相关。因此，在无临床禁忌的情况下，应为产妇提供镇痛。目前，现代产科广泛应用多种产时麻醉方式，包括硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉，以及其他镇痛方式如氧化亚氮吸入、外周神经阻滞和静脉阿片类药物输注。然而，产时麻醉存在一定的副作用，尤其是对分娩方式和新生儿结局的影响备受关注。
既往观察性研究结果并不一致。有研究提示硬膜外麻醉可能与新生儿重症监护室入住率、出生时复苏需求增加相关，或导致新生儿1分钟Apgar评分和脐动脉pH值降低。但也有大量研究认为硬膜外麻醉并未增加剖宫产、新生儿窒息或长期不良结局的风险。鉴于产时麻醉方式通常基于临床考虑预先确定，无法为了研究而改变，因此进行随机对照试验既不伦理也不可行。这需要使用观察性研究设计或诸如孟德尔随机化这样的理论因果推断方法来探究其对新生儿结局的潜在因果效应。
孟德尔随机化利用与感兴趣暴露相关的遗传变异作为工具变量，能有效减少观察性流行病学中许多传统社会、环境和行为因素的混杂偏倚。因此，为规避观察性研究中的混杂因素，本研究采用了两样本孟德尔随机化分析方法，旨在探讨产时麻醉（包括硬膜外、蛛网膜下腔及其他类型）与新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征以及脑瘫、智力障碍、注意缺陷多动障碍等神经发育障碍之间的潜在因果关系。
方法
本研究的设计和假设概述见。MR分析基于三个核心假设：第一，遗传变异与暴露相关；第二，该变异与任何混杂因素无关；第三，遗传变异只能通过暴露影响结局。
不同分娩镇痛方式的遗传工具变量数据来自综合流行病学单位（IEU）的OpenGWAS项目，作为暴露数据。新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征和神经发育不良结局的数据来自FinnGen联盟R12，作为结局数据。MR分析采用逆方差加权法（IVW）作为主要方法，并辅以MR-Egger、加权中位数和加权模式法进行评估。使用MR-Egger截距检验评估水平多效性，使用Cochran‘s Q统计量评估异质性。使用F统计量评估工具变量强度，F值大于10表明弱工具变量偏倚风险较低。
结果
经过质量控制筛选后，分别选取了10个、6个和8个单核苷酸多态性（SNP）作为评估蛛网膜下腔麻醉、硬膜外麻醉及其他产时麻醉方法与新生儿不良结局因果关系的工具变量。所有工具变量的F统计量均大于10，表明估计值受弱工具变量偏倚的影响较小。
主要的IVW分析结果显示：
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对于蛛网膜下腔麻醉，未发现其与新生儿窒息（ORIVW= 0.707, 95% CI 0.176–2.832, p= 0.624）、新生儿呼吸窘迫综合征（ORIVW= 0.941, 95% CI 0.381–2.321, p= 0.894）、脑瘫（ORIVW= 0.930, 95% CI 0.442–1.959, p= 0.849）、智力障碍（ORIVW= 1.586, 95% CI 0.917–2.743, p= 0.099）或注意缺陷多动障碍（ORIVW= 0.827, 95% CI 0.621–1.102, p= 0.195）存在强因果关联的证据。
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对于硬膜外麻醉，同样未发现其与新生儿窒息（ORIVW= 3.222, 95% CI 0.973–10.664, p= 0.055）、新生儿呼吸窘迫综合征（ORIVW= 1.116, 95% CI 0.505–2.465, p= 0.786）、脑瘫（ORIVW= 0.636, 95% CI 0.318–1.271, p= 0.200）、智力障碍（ORIVW= 0.809, 95% CI 0.454–1.440, p= 0.471）或注意缺陷多动障碍（ORIVW= 0.998, 95% CI 0.739–1.346, p= 0.988）存在强因果关联的证据。
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对于其他麻醉方法，也未发现其与新生儿窒息（ORIVW=0.732, 95% CI 0.166–3.230, p= 0.681）、新生儿呼吸窘迫综合征（ORIVW= 0.801, 95% CI 0.329–1.950, p= 0.624）、脑瘫（ORIVW= 1.112, 95% CI 0.544–2.271, p= 0.771）、智力障碍（ORIVW= 0.774, 95% CI 0.380–1.575, p= 0.479）或注意缺陷多动障碍（ORIVW= 1.136, 95% CI 0.771–1.673, p= 0.519）存在强因果关联的证据。
MR-Egger、加权中位数和加权模式等方法的结果也显示，各类产时麻醉方式与新生儿不良结局之间均无显著相关性。
敏感性分析
敏感性分析结果表明，对于所有麻醉方式和结局组合，Cochran’s Q检验的p值范围表明异质性证据微弱，MR-Egger截距检验的p值也表明存在定向水平多效性的证据很少。留一法敏感性分析显示结果稳健，未发现单个SNP驱动整体MR分析结果的情况。
讨论
本研究结果为当前医学领域，特别是在理解产时麻醉方式与新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征以及不良神经发育结局之间的因果关系方面，提供了一个新的视角。研究发现，从遗传学角度，没有证据支持这些产时麻醉方式与前述新生儿不良结局之间存在因果关系。这一发现提示，既往观察到的相关性可能是由产时麻醉时机、产程时长、母亲是否患有妊娠并发症等混杂因素驱动的。2018年的一项Cochrane综述得出结论，硬膜外镇痛相比非硬膜外方法能提供更好的疼痛缓解，并且在5分钟低Apgar评分风险上未发现显著差异，这与本研究结果一致。此外，2022年《JAMA Pediatrics》上的一项大型回顾性队列研究也报告，在经过广泛的混杂因素调整后，未发现产时硬膜外暴露与子代自闭症谱系障碍或注意缺陷多动障碍之间存在关联，这为本研究的总体解读提供了支持性的外部背景。
据研究者所知，本研究首次尝试在汇总水平上利用全基因组关联研究数据，通过两样本孟德尔随机化分析探索不同产时麻醉方式与新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征及不良神经发育结局之间的因果关系，最大限度地减少了潜在混杂和反向因果关系。敏感性分析在不同模型假设下验证了研究结果，表明本研究结果一致且可靠。
局限性
本研究存在若干局限性，结论需谨慎解读。首先，所用全基因组关联研究数据主要来自欧洲血统人群，可能限制其结果对其他人群的普适性。其次，暴露和结局均使用汇总统计数据和基于登记册的代码定义，可能导致表型错误分类，可能使关联性减弱趋于零。第三，尽管所有选定的工具变量F统计量均大于10，但每个暴露对应的SNP数量相对较少（6-10个），可能限制了估计的精确度，并增加了残余弱工具变量偏倚的敏感性。此外，“其他麻醉”类别代表了一组异质性的不同麻醉方法的集合，而非统一的暴露，这对因果解释构成了固有挑战。尽管使用异质性检验和MR-Egger截距评估了多效性，但不能完全排除残余多效性和弱工具变量偏倚。最后，某些结局（特别是新生儿窒息，病例数n=190）的病例数较少，导致检测适度因果效应的统计效能有限，因此不能排除存在微小但具有潜在临床相关效应的可能性。
结论
总而言之，本研究未发现遗传学证据支持不同产时镇痛方法会影响新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征以及脑瘫、智力障碍、注意缺陷多动障碍等新生儿神经发育结局的因果关系。在评估新生儿结局时，没有强有力的遗传证据表明产时麻醉方式的差异是新生儿风险的主要决定因素。因此，改善新生儿结局的努力应继续优先考虑已确立的临床因素和整体围产期护理，而非仅仅依赖于麻醉方式。然而，考虑到方法学的局限性和统计效能不足的可能性，未来仍需进行有足够效能的遗传学和观察性研究来澄清任何残留的不确定性。
