长期吲哚美辛疗法（LIT）与宫颈稳定：一项针对短宫颈双绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠的疗效探索

《The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine》：Long-term indomethacin therapy and cervical stabilization in dichorionic twin pregnancies

这篇综述通过单中心回顾性队列研究，探讨了长期吲哚美辛疗法（LIT）在伴有短宫颈（≤25 mm）的双绒毛膜双羊膜囊（DCDA）双胎妊娠中对宫颈长度的稳定作用。研究引入基于生理性缩短率的模型，将治疗期间观察到的宫颈长度变化与未经干预的预期轨迹进行比较，发现LIT与宫颈稳定及分娩孕周延长显著相关，为当前治疗选择有限的临床难题提供了新的潜在干预思路。

　　

引言

早产仍然是多胎妊娠围产期发病率和死亡率的主要原因。在双胎妊娠中，宫颈长度随孕周进展而生理性缩短。当宫颈长度≤25 mm时，即被定义为短宫颈，这是双胎早产的一个强有力且一致的预测指标。目前针对双胎妊娠短宫颈的管理策略包括阴道孕酮、宫颈环扎术和宫颈托放置，但其在双胎中的有效性尚不确定，这凸显了对替代性治疗方法的迫切需求。吲哚美辛是一种有效的宫缩抑制剂，其作用机制包括非选择性抑制环氧化酶（COX）、抑制子宫钙离子流动以及调节宫颈基质金属蛋白酶（MMP）活性。这些机制可能共同作用，有助于防止宫颈进一步软化和缩短。本研究旨在探讨长期吲哚美辛疗法在双绒毛膜双羊膜囊（DCDA）双胎妊娠短宫颈患者中对宫颈的稳定效果。

材料与方法

本研究为一项单中心回顾性队列研究，纳入了2014年1月至2024年11月期间在一个四级医疗中心诊断为第二孕期短宫颈并接受LIT治疗的DCDA双胎妊娠病例。

所有病例均在16周开始接受经阴道超声（TVU）监测宫颈长度（CL）。LIT被定义为在孕18^0/7周至26^0/7周期间开始，并持续超过48小时的吲哚美辛治疗。治疗方案以100 mg口服负荷剂量开始，随后每6小时口服50 mg，持续48小时，然后以每6小时25 mg的维持剂量治疗直至孕32周或分娩。患者每周接受门诊监测，包括经阴道超声宫颈长度测量、最大羊水垂直深度和胎儿多普勒研究。LIT在以下情况停止：进展性早产临产、动脉导管（DA）收缩（定义为收缩期峰值流速＞第95百分位数或搏动指数＜第5百分位数）、羊水过少（最大垂直深度＜2 cm）、未足月胎膜早破（PPROM）、患者意愿或达到孕32周。

主要研究结局为宫颈稳定。通过与基于未治疗双胎妊娠生理性缩短率（0.9 mm/周）建立的模型进行比较来评估宫颈稳定。预期宫颈长度（E_CL）的计算公式为：E_CL= 观察到的首次宫颈长度（O_FCL） - [（O_LCL时的孕周 - O_FCL时的孕周）× 0.9（mm/周）]。当观察到的末次宫颈长度（O_LCL）超过计算得出的预期末次宫颈长度（E_LCL）时，即定义为宫颈稳定成功（O_LCL- E_LCL≥ 0）。次要结局为分娩时的孕周。

研究对54例DCDA双胎妊娠病例进行了最终分析，共评估了782次宫颈长度测量。

结果

研究结果显示，LIT在81.5%的病例中成功实现了宫颈稳定（n = 44/54）。患者开始LIT治疗的平均孕周为22.9 ± 1.9周，中位初始宫颈长度（O_FCL）为14.5 mm。治疗结束时观察到的末次宫颈长度（O_LCL）显著长于预期的末次宫颈长度（E_LCL）（15.9 ± 6.1 mm vs. 9.3 ± 5.9 mm, p < .001）。成功实现宫颈稳定与未成功实现宫颈稳定的患者相比，分娩时的中位孕周更高（34.6周 vs. 30.8周, p = .004）。两组的初始宫颈长度无显著差异。

在纵向分析中，基于观察到的首次宫颈长度（O_FCL）和模拟的宫颈长度（O_FCL= (-2.6198 × 孕周) + 79.088）的趋势线，以及基于模型计算的预期宫颈长度（E_CL= (-0.1092 × 孕周) + 8.8391）的趋势线，均随孕周进展而下降。相比之下，在接受LIT治疗期间的观察宫颈长度（O_CL）趋势线（O_CL= 0.0035 × 孕周^2.2237）则随孕周增加。斜率比较分析显示，O_CL的斜率与模拟及E_CL趋势线的斜率均有显著差异，且O_CL的标准误均值显著更小，表明LIT治疗期间宫颈长度变化更为稳定。

在初始宫颈长度≤10 mm（重度缩短）的亚组中，仍有31.3%的患者在<28周分娩，而初始宫颈长度>10 mm（中度缩短）组该比例为10.5%，但差异无统计学意义。总体而言，所有病例的分娩中位孕周为33.3周，其中68%的患者在≥32周分娩。即使在<28周分娩的患者中，LIT也将妊娠期至少延长了3周。

在整个队列中，LIT停药的原因主要包括：达到孕32周（40.7%）、早产临产（29.6%）、患者意愿（14.8%）、动脉导管收缩（5.6%）、羊水过少（5.6%）或未足月胎膜早破（3.7%）。在停药后，羊水过少和动脉导管收缩的情况均得到逆转，未报告新生儿并发症。

讨论

本研究表明，在伴有短宫颈的DCDA双胎妊娠中，长期吲哚美辛疗法与宫颈稳定及分娩孕周延长相关。这一发现可能归因于吲哚美辛通过抑制环氧化酶（COX）和调节基质金属蛋白酶（MMP）活性，从而在炎症和生物力学通路上发挥作用。当前针对双胎妊娠短宫颈的现有疗法，如孕激素、宫颈托和环扎术，其疗效均存在不确定性或适用范围有限，因此LIT可能提供一种有前景的替代方案。

研究中采用的“宫颈稳定”评估方法，通过比较观察到的宫颈长度变化与基于生理性缩短率（0.9 mm/周）模型计算的预期轨迹，为在没有真实对照组的困难情况下，评估治疗对动态宫颈变化的影响提供了一个有价值的分析框架。研究人群的特征（初始宫颈长度中位数14.5 mm，治疗起始孕周约23周）与先前研究报道的早产风险最高的“早期快速缩短”宫颈变化模式相符，进一步支持了该群体干预的必要性。

本研究的局限性包括其回顾性、单中心设计以及缺乏真实未治疗的对照组（使用模型化的预期值替代）。因此，这些结果是探索性和假设生成性的，不应被解读为治疗有效性的确凿证据。未来的前瞻性研究需要进一步验证LIT在此类高风险妊娠中的疗效。

结论

研究发现，长期吲哚美辛疗法可能与短宫颈双绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠的宫颈稳定有关。这些发现为当前治疗选择有限的临床困境提供了新的见解和潜在的治疗方向。鉴于研究的局限性，这些结果应被视为初步探索，需要通过前瞻性研究加以验证。