匈牙利早期癌症治疗：抗PD-(L)1药物对健康与生产力的益处 匈牙利在早期阶段癌症（黑色素瘤、肾细胞癌和三阴性乳腺癌）中应用抗PD-(L1)药物的健康与生产力获益评估：一项基于马尔可夫模型的预测研究

《Journal of Medical Economics》：Health and productivity benefits of anti-PD-(L)1 agents for early-stage cancer treatment in Hungary

这篇综述通过马尔可夫模型评估了在匈牙利将抗PD-(L)1免疫疗法拓展至早期癌症（包括黑色素瘤IIB-C/III期、肾细胞癌(RCC)和三阴性乳腺癌(TNBC)）治疗的健康与生产力影响。结果显示，相比仅用于晚期转移的标准疗法，早期应用能显著提升无复发生存年数(RED LYs)、质量调整生命年(QALYs)，并有效减少复发、转移性治疗及死亡，同时为患者及照料者挽回大量生产力损失。

　　

引言

癌症是全球范围内主要的发病和死亡原因。尽管欧洲人口占全球不到10%，其癌症病例和相关死亡人数却分别占全球的22.4%和20.4%。在匈牙利，癌症负担尤为沉重。根据经济合作与发展组织(OECD)的估算，匈牙利2022年的年龄标准化癌症发病率（每10万人786例）高于欧盟平均水平（每10万人572例）。更为严峻的是，2021年匈牙利的癌症死亡率（每10万人310例）高居欧盟国家之首，远超欧盟平均的每10万人235例。肺癌、结直肠癌和乳腺癌是匈牙利发病率最高的三种癌症，但肾癌和黑色素瘤也对国家癌症负担有显著影响。

近期来自匈牙利癌症流行病学研究(HUN-CANCER EPI)的回顾性分析数据（2011-2019年）显示，以往的计算可能高估了匈牙利的实际癌症负担，部分原因是数据中包含了相对其他欧盟国家更多的尸检后癌症诊断。当剔除尸检诊断后，数据显示2011至2019年间，癌症发病率（从每10万人651例降至571例）和死亡率（从每10万人355例降至324例）均呈下降趋势，这与匈牙利吸烟率的下降趋势相关。尽管调整后的发病率数据与其他欧盟国家更为接近，但匈牙利的癌症相关死亡人数仍居欧盟首位，表明癌症的持续负担。

匈牙利在肿瘤护理方面持续面临挑战。目前，该国由于生活方式改善（如吸烟率降低）和医疗保健服务可及性提高，正经历人口老龄化的转变。由于癌症主要影响老年人，预计2016年至2030年间，匈牙利65至85岁人群的癌症发病率将增加35%，癌症相关死亡将增加30%。此外，近期研究表明，在匈牙利的年轻成年女性中，预后较差、治疗需求更强烈的三阴性乳腺癌(TNBC)发病率大幅增加。同时，尽管癌症筛查的普及有助于早期发现和治疗，但传统疗法仍可能出现高复发率，这可能带来更高的临床、经济和人道主义负担。为应对这些挑战，匈牙利与欧洲抗癌计划保持一致，启动了《匈牙利国家癌症控制计划（2018-2030年）》，目标是通过预防、早期发现、护理集中化和创新疗法的整合，到2030年将癌症死亡率降低10%。

抗PD-(L)1药物，即程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或其配体(PD-L1)的抑制剂，代表了肿瘤学的重大进步并重塑了癌症治疗。帕博利珠单抗(pembrolizumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)是欧洲药品管理局(EMA)批准的免疫检查点抑制剂，靶向PD-1/PD-L1调节通路以增强抗肿瘤免疫活性。尽管抗PD-(L)1药物已成为多种转移性癌症患者的标准治疗，但其应用正日益扩展到早期疾病(ESD)阶段。临床试验已显示，在黑色素瘤(^IIB-C和^III期)、TNBC和RCC患者中，该疗法能显著改善无复发生存、无事件生存和无疾病生存。此外，早期RCC和TNBC患者接受帕博利珠单抗治疗后总生存期(OS)显著增加，黑色素瘤的初步结果也令人鼓舞。

针对其他欧洲国家的建模研究表明，早期采用抗PD-(L)1疗法可以在10年时间范围内显著增加生存年数(LYs)和质量调整生命年(QALYs)，同时减少复发、转移性治疗和死亡。本研究采用类似的基于马尔可夫的建模方法，旨在评估在匈牙利，对所有符合条件的早期癌症患者采用抗PD-(L)1药物，与仅将其用于转移性疾病患者相比，所产生的影响。研究在10年时间范围（2024-2033年）内，计算了在匈牙利使用抗PD-(L)1药物治疗黑色素瘤(^IIB-C和^III期)、RCC和TNBC患者的累计健康与生产力影响。选择这些肿瘤类型是因为它们在匈牙利发病率较高、拥有EMA批准的围手术期抗PD-(L)1疗法，并且与匈牙利当前或预期的报销政策相关。

方法

研究设计

研究建立了一个基于马尔可夫的模型，以评估在匈牙利，将抗PD-(L)1药物用于以下高风险早期癌症（黑色素瘤^IIB-C和^III期、RCC或TNBC）患者新辅助/辅助治疗的健康影响。包括英国国家健康与临床卓越研究所(NICE)在内的卫生技术评估(HTA)机构已接受了该模型针对所分析癌症的结构和输入数据。本研究评估了两种情景：一种（ESD情景）是所有符合条件的黑色素瘤(^IIB-C和^III期)、RCC和TNBC早期病例都使用抗PD-(L)1药物进行治疗；另一种（参考情景）是抗PD-(L)1药物仅用于治疗匈牙利的转移性疾病病例（2024-2033年）。该模型估算了2024年至2033年间匈牙利累计的健康和生产力结果，包括无复发/无事件/无疾病生存年数、总生存年数、质量调整生命年、生产力年数、转移性疾病治疗次数、复发或事件数以及死亡人数。

模型输入和参数

分析从社会角度进行，时间范围为10年（2024-2033年）。所有结果均按每年3.7%的贴现率进行贴现，该建议由匈牙利ISPOR分会、匈牙利卫生经济学协会以及国家药学和营养研究所-卫生技术评估和专家部提出。

人群

模型的目标人群包括所有在匈牙利符合ESD抗PD-(L)1治疗条件的患者。基于内部和外部市场研究、科学文献以及专家意见，估计匈牙利每年有699名TNBC患者、273名^IIB-C期黑色素瘤患者、229名^III期黑色素瘤患者以及389名RCC患者符合ESD抗PD-(L)1治疗条件。这些数字合计，所有适应症的年度目标人群为1590名患者，对应于模型时间范围内（2024-2033年）的15,900名患者。参考情景下的目标人群接受传统的癌症管理策略，抗PD-(L)1药物仅用于转移性癌症；而ESD情景下的目标人群则接受抗PD-(L)1药物的ESD治疗。

治疗模式

匈牙利的癌症护理，包括手术和治疗，可由匈牙利社会健康保险计划全额报销。本分析模型可以同时容纳抗PD-1和抗PD-L1药物用于ESD治疗；然而，基于帕博利珠单抗在所有研究适应症中均有成本效益模型可用，本研究仅纳入了帕博利珠单抗（一种抗PD-1药物）。由于该类药物具有相似的作用机制，所得估计值应被解释为类别效应。帕博利珠单抗作为代表药物被用于实施建模框架。

在参考情景中，目标人群被分配的治疗方法与匈牙利当前的临床实践、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南和历史市场份额分布保持一致。所有^IIB-C和^III期黑色素瘤或RCC患者采取观察等待，而所有TNBC患者接受新辅助化疗。在ESD情景中，假设所有符合条件的黑色素瘤(^IIB-C和^III期)和RCC患者接受抗PD-(L)1药物治疗，而所有TNBC患者则接受化疗联合抗PD-(L)1药物。这一假设反映了一种情景，即所有符合条件的患者都接受ESD治疗，旨在估计全国范围内采用围手术期抗PD-(L)1疗法在匈牙利可能实现的最大公共健康影响。在参考情景和ESD情景中，均假设抗PD-(L)1药物可立即用于转移性癌症的治疗。一线(1L)和二线(2L)转移性治疗的选择取决于先前的辅助/新辅助治疗，并基于MSD内部分析得出的市场份额预测进行设定。

健康状态间的转换、不良事件、效用值和无效用值

健康状态间的转换与NICE接受的成本效益模型中使用的保持一致。所有患者以无复发/无事件/无疾病状态每周进入模型。总体而言，针对四种适应症中每个新辅助/辅助治疗组，拟合了来自关键临床试验的无复发/无事件/无疾病生存的参数分布，用于估计向局部区域复发、转移和死亡状态转换的概率。晚期黑色素瘤、RCC和TNBC的一线转移治疗后转换的设定方式与之前的分析类似。

生产力

模型中的生产力损失是使用基于美国的“工作生产力和活动损害”(WPAI)工具的数据进行估算的，该数据由多种早期癌症患者及其照料者填写。对于每个模型周期和健康状态（无复发、局部区域复发和转移），生产力损失的计算方法是：将患者在每种健康状态中度过的时间（限于匈牙利65岁退休年龄）乘以WPAI调查中的工作损害值。照料者的生产力损失年数计算方式类似，使用WPAI调查中的照料者工作损害值，并假设每位处于工作年龄的患者有一名照料者。照料者负担是通过结合需要支持的患者比例、照料者损害率以及标准工作时间（每周37.4小时）来估算的，该标准在不同肿瘤类型中保持一致。

产出

分析的结果包括无复发/无事件/无疾病生存年数、总生存年数、质量调整生命年、生产力损失年数（患者和照料者）、事件或复发数、转移性疾病积极治疗次数、总死亡人数以及首次事件或复发后的死亡人数。2024年至2033年间引入ESD抗PD-(L)1疗法的累计健康和生产力效应被估计为ESD情景与参考情景之间的绝对差值。结果按癌症类型（黑色素瘤^IIB-C和^III期、RCC和TNBC）分别生成，并在所有适应症中汇总，同时计算了每个结果的相对变化。

敏感性分析

评估了两种替代的ESD情景，以评估启动时机对健康和生产力结果的影响：A）抗PD-(L)1药物治疗ESD的推出延迟12个月；B）延迟24个月。对于每种情景，在10年时间范围内，分别估算了单个适应症和四种适应症合计的累计健康与生产力影响，然后与基础案例分析结果进行比较。

结果

累计结果

2024年至2033年间，模型估计匈牙利将有15,900名黑色素瘤(^IIB-C和^III期)、RCC和TNBC患者符合ESD抗PD-(L)1治疗条件。研究计算了ESD抗PD-(L)1治疗在模型时间范围内的累计健康与生产力影响，包括每个结果的绝对值和相对值。

在10年期间，使用抗PD-(L)1药物进行ESD治疗预计将使无复发/无事件/无疾病生存年数增加13.8%（+6,620.1），总生存年数增加3.7%（+2,230.5），质量调整生命年增加4.7%（+2,311.3）。生产力损失年数预计将显著下降，患者和照料者分别减少39.6%（-2,078.8）和27.6%（-2,380.1）。此外，癌症复发或事件将减少31.0%（-2,046.1），转移性疾病治疗减少34.0%（-2,165.0），总死亡人数下降23.1%（-776.0）。

总体上，在所有单个癌症类型中，接受ESD抗PD-(L)1治疗后，健康与生产力影响值都显示出相似的累计获益模式，同时避免了不良结局。例如，无疾病/无事件/无复发生存年数的增益范围从^IIB-C期黑色素瘤患者的+8.9%（+2,195.1）到^III期黑色素瘤患者的+44.4%（+2,006.8）；质量调整生命年的增益范围从RCC患者的+3.1%（+348.7）到^III期黑色素瘤患者的+13.2%（+809.2）。患者生产力损失年数的减少范围从TNBC患者的-27.0%（-274.2）到^IIB-C期黑色素瘤患者的-43.2%（-949.6）；照料者生产力损失年数的减少范围从TNBC患者的照料者的-22.8%（-304.8）到^III期黑色素瘤患者的照料者的-31.1%（-949.5）。RCC患者没有生产力损失年数的数值，因为该适应症患者的平均年龄超过了匈牙利65岁的退休年龄。事件或复发的避免范围从RCC患者的-21.0%（-315.5）到^IIB-C期黑色素瘤患者的-38.6%（-832.8）；转移性疾病积极治疗的减少范围从RCC患者的-14.9%（-288.7）到^III期黑色素瘤患者的-48.4%（-788.4）。总死亡的减少范围从RCC患者的-14.0%（-114.7）到^III期黑色素瘤患者的-29.7%（-245.9）。

敏感性分析

两种替代ESD情景的分析表明，抗PD-(L)1药物的推出延迟时间越长，匈牙利获得的不良健康和生产力结局越多。对于多癌症的汇总结果，如果抗PD-(L)1药物的推出延迟12至24个月，与基础案例分析相比，获得的无复发/无事件/无疾病生存年数将减少21.7%至41.1%，总生存年数减少28.4%至51.7%，质量调整生命年减少26.4%至48.5%。患者获得的生产力工作年数将减少22.4%至42.2%，照料者获得的生产力工作年数将减少18.7%至36.3%。此外，考虑到抗PD-(L)1疗法的延迟推出，癌症的临床负担将会增加。与基础分析相比，将预防更少的事件或复发（13.6%至27.1%）、转移性疾病治疗（14.6%至29.1%）和总死亡（19.1%至37.2%）。

讨论

在2024年至2033年间，使用抗PD-(L)1药物治疗早期黑色素瘤(^IIB-C和^III期)、RCC和TNBC将为匈牙利带来可观的健康益处。具体来说，这些益处包括无复发/事件/疾病生存年数增加13.8%，总生存年数增加3.7%，质量调整生命年增加4.7%，同时减少31.0%的复发/事件、34.0%的转移性疾病治疗和23.1%的总死亡。本研究的总健康影响结果与临床试验以及其他欧洲建模研究的结果一致，这些研究都证明了ESD抗PD-(L)1治疗的益处。临床试验显示RCC和TNBC患者在接受ESD抗PD-(L)1治疗后总生存期显著增加，而黑色素瘤的总生存获益也有望实现。此外，匈牙利的结果与之前在比利时、英格兰、希腊、意大利、苏格兰、瑞士和英国进行的欧洲特定建模研究结果相符。在这些其他国家，ESD抗PD-(L)1治疗预计能使无复发/无事件/无疾病生存年数增加9.0%至17.0%，同时减少16.0%至28.0%的事件或复发、12.0%至35.0%的转移性疾病治疗和19.0%至23.8%的总死亡。

除了健康益处，ESD抗PD-(L)1药物的生产力影响反映了这类免疫疗法在匈牙利治疗^IIB-C和^III期黑色素瘤、RCC和TNBC的广泛社会价值。本研究预测，在2024年至2033年间将抗PD-(L)1药物用于ESD时，患者和照料者的生产力工作年数将分别增加39.6%和27.6%。这一点尤为重要，因为预计2016年至2030年间，匈牙利≥60岁的人口将增加18%，而工作年龄人群的数量将相应减少。这种人口结构转变不仅会因老年人口增多而增加癌症发病率，还会放大癌症对匈牙利日益萎缩的工作年龄人口的影响。欧洲的证据表明，由于高死亡率和劳动力参与率降低，癌症的间接成本（如生产力和生存年损失）是巨大的。此外，随着TNBC在匈牙利年轻成年女性中发病率上升，获得有效的早期诊断和治疗方案对于最大限度地减少该疾病的经济和人文负担是必要的。癌症复发也会对ESD患者的工作生产力产生负面影响；本研究展示了抗PD-(L)1药物在匈牙利如何能够降低疾病复发的机会。因此，提供抗PD-(L)1药物等创新疗法用于ESD治疗，以最大化匈牙利人的福祉和寿命并减少复发，至关重要。

两种替代ESD情景分析说明了抗PD-(L)1药物推出延迟时间越长，匈牙利的健康和生产力结果就会越差。例如，延迟12个月会使无复发/无事件/无疾病生存年数减少21.7%，而延迟24个月则导致减少41.1%。同样，事件或复发数量在延迟12个月后将增加13.6%，延迟24个月后增加27.1%。此外，患者的生产力损失年数在延迟12个月后将增加22.4%，延迟24个月后增加42.2%。这些发现在匈牙利背景下尤其具有现实意义。2024年的一项“等待创新治疗的患者”(W.A.I.T.)调查数据显示，从EMA批准疗法到匈牙利个人获得治疗的平均时间为636天，高于欧盟平均的578天。这种疗法获取的现实世界延迟，加上本研究的结果，证明了及时获得创新疗法不仅有助于预防死亡，还能最大限度地减少匈牙利因早期癌症导致的发病率和生产力损失。

这些数据与欧洲抗癌计划以及《匈牙利国家癌症控制计划（2018-2030年）》的目标一致，后者旨在通过预防、筛查和改善护理服务，到2030年将癌症死亡率降低10%。尽管过去30年匈牙利在社会和经济方面取得了显著进步，但医疗保健获取的不平等以及高风险健康行为（如烟草和酒精使用）水平较高，是导致匈牙利可避免死亡人数超过欧盟平均水平的关键因素。本研究结果支持改善及时、有效和公平的癌症护理的可及性，包括继续采用抗PD-(L)1药物进行ESD治疗，以改善匈牙利人的福祉和经济繁荣。

本研究存在一些局限性需要考虑。首先，10年的时间范围和仅纳入三种癌症类型（黑色素瘤^IIB-C和^III期、RCC和TNBC）很可能低估了抗PD-(L)1疗法对匈牙利的终身益处。其次，尽管生产力估算是基于匈牙利的退休年龄，但计算中使用了来自美国调查的WPAI值。虽然在缺乏特定国家数据时使用代理数据在建模研究中很常见，但匈牙利和美国在系统层面的差异，如就业保护、带薪病假和照料者角色，可能会影响生产力损失的绝对估算值。然而，本分析侧重于情景之间的相对差异，而非绝对生产力损失，因此美国和匈牙利数值之间的这些差异预计不会改变整体生产力获益的方向性。此外，该模型是通过合并四个用于评估转移性和早期癌症的独立成本效益模型而构建的。由于各国模型布局的差异阻碍了生存输入数据的自动合并，这些成本效益模型的基础案例生存函数和转移概率输出是以非自动化的方式作为输入纳入当前模型的。因此，该模型无法直接评估生存或疗效假设的不确定性，也未包括单向敏感性分析或概率不确定性分析。未来纳入匈牙利真实世界证据的研究可能有助于验证和完善这些估算。

结论

使用抗PD-(L)1药物进行早期癌症治疗与减少复发、转移性治疗和死亡相关。这些结果与决策者直接相关，因为在匈牙利及时获取和报销抗PD-(L)1疗法，能够有意义地减轻转移性疾病的负担、避免复发并提高生存率。因此，继续并扩大对这些早期癌症疗法的投资，有望改善匈牙利的公共健康，并产生积极的经济和医疗系统影响。