《Journal of Medical Economics》：Cost-effectiveness of the GAAD algorithm for hepatocellular carcinoma surveillance of patients with compensated cirrhosis: a model-based analysis using Italian real-world data
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本研究深入分析了在意大利医疗背景下，采用GAAD算法对代偿期肝硬化(CC)患者进行肝细胞癌(HCC)监测的成本效益。文章通过构建马尔可夫模型，对比了超声(US)、US联合甲胎蛋白(AFP)、单独GAAD以及US联合GAAD四种策略，结果表明单独使用GAAD是一种优势策略（更具效益且成本更低），而US+GAAD相比US和US+AFP也是具有成本效益的。这为改善HCC早期检测、优化医疗资源配置提供了重要的经济学证据。
研究背景与目的
肝细胞癌(HCC)是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大原因。在意大利，2024年估计有12,612例新发病例，其中约80-90%为HCC。肝硬化为主要的危险因素，可能源于丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、酒精滥用(ALD)以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)。HCC在早期通常无症状，当出现症状时，诊断往往已处于晚期，导致预后不良。对于已知肝硬化患者进行HCC监测，有助于早期发现并改善生存结局。标准的诊断方法是每6个月进行一次超声(US)检查，但US存在一定局限性，例如对小肿瘤敏感性降低，且其准确性受患者特定因素（如身体状况、肝脏结构）和操作者经验的影响。为了弥补这些不足，基于血液的生物标志物，如甲胎蛋白(AFP)和维生素K缺乏或拮抗剂II诱导蛋白(PIVKA-II)被纳入考量，但其单独使用的诊断性能有限，且在不同指南中的推荐不一致。在此背景下，一种名为Elecsys GAAD的新型体外诊断多变量指数分析算法被开发出来，它整合了患者性别（生理性别）、年龄、血清或血浆AFP及PIVKA-II水平，旨在支持早期HCC的检测。临床研究已证明GAAD在识别肝硬化患者的HCC方面表现优异。本研究旨在从意大利国家医疗服务体系(SSN)的角度，评估GAAD算法用于意大利代偿期肝硬化(CC)患者HCC监测的成本效益。
研究方法
研究采用在Microsoft Excel中开发的概率微模拟马尔可夫模型，并针对意大利背景进行了调整，以比较四种每半年一次的HCC监测策略的临床结局和成本：单独US、US+AFP、单独GAAD以及US+GAAD。模拟了一个包含10万名CC患者的队列，采用以6个月为周期的终身马尔可夫模型。模型输入数据来源于已发表的文献和意大利的真实世界数据(RWD)。真实世界数据收集自意大利的三家肝脏中心。分析从意大利SSN的角度进行，未来成本和健康收益按年3%的比率折现。患者的初始状态为代偿期肝硬化(CC)。在每个周期结束时，患者可能保持在CC状态、进展为失代偿期肝硬化(DC)、发生早期HCC（0/A期未检出）或死亡。如果癌症在未检出时进展，患者可能进入晚期HCC状态（B/C/D期未检出）。HCC的分期基于巴塞罗那临床肝癌分期系统。HCC可在任何阶段被偶然发现或因监测而检出。肿瘤检出的概率取决于肿瘤分期下的偶然/症状性检出可能性、监测依从率以及所采用诊断方式的敏感性和特异性。真阴性和假阴性结果的患者返回其健康状态并继续监测计划。假阳性患者需接受一系列诊断和临床检查，而真阳性患者则通过影像学检查确认诊断。确诊HCC后，患者接受一线至三线治疗，早期HCC患者获得更优治疗选项的概率更高。考虑了七种不同的治疗方法：切除术、原位肝移植(OLT)、射频热消融(RFA)、经动脉化疗栓塞(TACE)、最佳支持治疗(BSC)和全身性治疗。符合移植条件的患者进入OLT等待名单。接受HCC治疗的患者可能在死亡前过渡到DC状态。反之，从DC状态，患者也可能被列入移植等待名单。在未检出HCC状态下死亡的患者，被假定在其生命的最后一个周期接受姑息治疗。
临床输入参数方面，病因和平均初始年龄来源于真实世界CC队列。各病因的年HCC和DC发病率来自已发表文献，并转换为6个月的转移概率。从早期到晚期未检出HCC的半年进展概率是根据Garay提出的方法估算的。各分期的无症状/偶然检出概率来源于一项已发表的成本效用分析。所有策略的监测依从率假定为70%。US和US+AFP的敏感性和特异性值来源于一项已发表的荟萃分析。GAAD的诊断性能数据来源于其相应的临床验证研究。由于缺乏前瞻性验证数据，US+GAAD的诊断性能是基于间接估算得出的。HCC一线治疗分布基于意大利真实世界数据（HCC队列），而接受后续治疗的概率则是根据Kirstein报道的各线和各分期的治疗分布计算得出。假定有3%的DC诊断患者被列入移植名单，15.5%的HCC治疗后患者发展为DC。假定患者在移植等待名单上等待3个周期。各健康状态的死亡率是通过对已发表文献中总生存期的Kaplan-Meier曲线拟合参数函数来外推的。模拟20年后，假定患者面临与意大利普通人群相同的死亡风险。
成本与效用方面，仅考虑了直接医疗成本，包括监测、CC/DC管理、HCC确诊检测、症状性检出、疾病监测和治疗。成本以2024年欧元计价。门诊费用用于估算与监测和诊断路径相关的成本。GAAD成本反映了预期的目录价，包括得出分数所需的实验室检测和GAAD计算。真阳性患者的成本包括一次磁共振成像(MRI)、一次计算机断层扫描(CT)和一次随访。假阳性患者为排除HCC，接受全面的诊断检查。不确定结节（假定占病例的50%）患者在12个月内进行两次MRI、两次随访和0.3次活检（约占总病例的15%）。确定结节（剩余的50%）患者接受一次MRI和一次随访。偶然诊断的成本定义为一次MRI和一次首次内科检查的费用。随访成本基于用于HCC监测的资源，包括内科检查、CT扫描、MRI和血液化学检测。CC和DC患者的年度成本来源于一项关于代偿性和失代偿性肝硬化患者医疗资源消耗和成本的意大利研究。局部治疗的成本按诊断相关组(DRG)费率计价。除了移植本身费用外，还考虑了等待名单上门诊服务、监测、器官获取阶段和运输的额外费用。等待名单上的资源消耗和OLT后的年度随访成本来源于文献。全身疗法的成本是基于意大利近期市场调研得出的使用率，对最常用HCC一线治疗成本进行加权平均计算得出。药物成本通过结合其特定给药方案和出厂净价计算得出。静脉注射治疗的给药费用按DRG 410费率（降低90%）计价。最佳支持治疗(BSC)的成本估计考虑到了药物治疗（抗生素、镇痛药——包括非甾体抗炎药和阿片类药物——皮质类固醇和止吐药）、化疗、骨或淋巴结转移的放疗、贫血输血、住院、心理咨询和营养支持的成本。效用值来源于先前发表的卫生经济学研究。
成本效用与敏感性分析方面，主要结局包括生命年(LYs)、质量调整生命年(QALYs)和总成本。所有HCC监测策略绘制在成本效益平面上，并使用增量成本效用比(ICUR)和支付意愿(WTP)阈值为每QALY 30,000欧元和40,000欧元时的增量净货币收益(INMB)进行比较。INMB正值表示该策略具有成本效益，负值则表示相对于比较组不具成本效益。进行了确定性敏感性分析(DSA)以识别对结果影响最大的参数。进行了概率敏感性分析(PSA)以评估输入参数同时变化对结果的不确定性影响。此外，还进行了以下情景分析：(A)基于Huang研究的所有策略的诊断性能；以及针对各病因患者的亚组分析，包括(B)HBV、(C)HCV、(D)ALD和(E)MASLD。基础案例分析使用10万模拟个体以确保收敛。
研究结果
在模拟的10万名CC患者队列中，有21,099人发展为HCC。US+GAAD策略的早期检出率最高（73.3%），其次是GAAD（72.0%）、US+AFP（68.8%）和US（55.4%）。US+GAAD和GAAD是与假阴性比例最低相关的监测策略（占总检测数的0.6%），而US与假阳性百分比最少相关（7.8%）。US+GAAD是最有效的策略（6.58 QALYs），其次是GAAD（6.57）、US+AFP（6.56）和US（6.53）。每患者总成本分别为：US+GAAD 35,939欧元、US+AFP 35,825欧元、US 35,524欧元、GAAD 35,423欧元。GAAD和US+GAAD是最高效的策略，构成了成本效益边界。与US和US+AFP相比，GAAD是优势策略（更有效且成本更低），而US+GAAD具有成本效益（ICUR分别为每获得一个QALY需9,482欧元和10,951欧元）。与GAAD相比，US+GAAD不具备成本效益，ICUR为每QALY 152,685欧元，在WTP为30,000欧元/QALY时，INMB为-415欧元。尽管增量成本有限，但QALY增益微小，导致单位健康效益的成本很高，限制了该策略的成本效益。
敏感性分析结果证实了基础案例结果的稳健性。PSA结果显示，尽管输入参数存在不确定性，但估计结局的变异性有限。大多数模拟落在右上或右下象限，表明基于GAAD的策略具有成本效益或优势。值得注意的是，GAAD相对于US有大约37%的概率成为优势策略。成本效益可接受曲线显示，在支付意愿为每QALY 30,000欧元和40,000欧元时，GAAD是最具成本效益的策略，其成本效益概率为100%。DSA表明，基于GAAD的策略在大多数参数变化下仍保持成本效益。诊断性能是最具影响力的因素。值得注意的是，GAAD检测成本的变化并未改变基础案例结论。情景分析与基础案例结果一致。当使用Huang研究的诊断性能数据时，GAAD不再是优势策略，但与US和US+AFP相比仍具有成本效益。此外，US+GAAD相对于GAAD的成本效益似乎有所改善。亚组分析表明，成本效益通常随HCC发病率而变化，MASLD（HCC发病率较高）显示出最大的QALY获益，而ALD（HCC发病率较低）的获益最小。由于成本估算的变异性，这一趋势并未在ICUR中得到一致反映。尽管如此，GAAD在所有亚组中均保持成本效益。
讨论
HCC的早期检测对于改善患者结局和预后至关重要。国内外指南推荐对肝硬化患者使用US（联合或不联合AFP）进行监测。然而，这些方式的次优性能凸显了对替代或补充监测策略的需求，这些策略可以在保持成本效益的同时改善早期检测。本研究评估了与已确立的HCC监测策略（US和US+AFP）相比，GAAD的长期经济和临床结局。虽然微模拟模型主要基于文献证据，但也纳入了意大利真实世界数据，以模拟具有代表性的CC患者队列，并了解HCC治疗模式，确保模型准确反映当前临床实践。结果表明，无论是单独使用还是与US联合，GAAD都是当前标准治疗具有成本效益的替代方案。由于其更高的敏感性，GAAD减少了假阴性，使更多患者能在早期阶段被检出。在特异性方面，GAAD优于US+AFP，但低于单独US。尽管US假阳性较少，但其较高的假阴性率导致了更大的临床和经济负担。在GAAD基础上增加US，相比单独GAAD，带来了微小的QALY增益，但成本更高，导致ICER远高于通常接受的支付意愿阈值。尽管如此，US+GAAD与US和US+AFP相比仍具有成本效益。敏感性和情景分析总体上证实了基础案例结果。尽管GAAD的优势地位存在一些不确定性，但其成本效益在所有分析中都得到了确认。这些发现与其他国家的经济评估结果一致，证明了基于GAAD的策略具有成本效益。
本研究也存在一些局限性。首先，与所有决策分析模型一样，该分析必然简化了疾病演变和临床管理，可能无法完全反映真实世界的动态。其次，目前尚无前瞻性或大规模验证研究评估GAAD与US的联合使用。由于缺乏可靠数据，特异性被假定与单独GAAD相同。虽然这种方法可能引入不确定性，但使用Huang诊断性能进行的情景分析支持了US+GAAD的成本效益。第三，缺乏按HCC分期和病因分层的诊断性能数据。第四，一些临床输入参数来源于其他国家数据，这可能限制其对意大利背景的普遍适用性。第五，尽管基于生物标志物的策略可能会提高筛查依从性，但在缺乏特定数据的情况下，我们保守地假设了各策略间监测依从性相同。最后，对于某些成本投入，尤其是在快速发展的治疗格局中与HCC治疗相关的成本以及与假阳性结果相关的成本，需要改进估算方法。
结论
GAAD，无论是单独使用还是与US联合，都是意大利HCC监测的一种成本效益策略，可改善早期疾病的检出。需要US+GAAD更好的性能数据来确认结果。
