《Journal of Pain Research》：Safety, Tolerability, and Efficacy of Hox Alpha, a Dry Extract from Stinging Nettle Leaves versus OTC NSAIDs in Osteoarthritis: A Retrospective, Propensity-Matched 12-Week Analysis from the German Pain e-Registry (SIPHARO Study)
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本文基于德国疼痛电子登记系统（GPeR）的真实世界数据，通过倾向评分匹配方法，回顾性比较了非处方（OTC）植物药制剂Hox alpha（HOXA，一种荨麻叶2-丙醇干提取物）与常规OTC非甾体抗炎药（NSAIDs）在治疗骨关节炎（OA）患者中的12周疗效与安全性。结果表明，HOXA在缓解疼痛（平均24小时疼痛强度API降低-40.3%）、改善功能（改良疼痛残疾指数mPDI）及生活质量（VR12量表）方面效果显著，且药物不良反应（ADRs）发生率（13.1% vs 46.8%）及因ADR导致的停药率（2.1% vs 25.2%）均显著低于NSAIDs组。研究提示，HOXA或可作为OA患者更安全有效的OTC自我管理选择。
引言
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是全球最常见的关节疾病，也是导致老年人残疾的主要原因之一。其管理通常采用多模式策略，包括生活方式干预、物理治疗、药物治疗，以及在特定情况下的关节内注射或手术。目前指南推荐的一线药物是非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs），这类药物通过抑制环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）来阻断前列腺素（Prostaglandins, PG）的合成。然而，NSAIDs的使用常伴随一系列药物不良反应（Adverse drug reactions, ADRs），涉及胃肠道、心血管和肾功能等，长期使用甚至可能与OA结构性进展加速相关。特别是非处方（Over-the-counter, OTC）NSAIDs的广泛且时常不恰当的使用，进一步加剧了安全担忧。
从病理生理学角度看，OA是一种生物力学和炎症性疾病，涉及多种因子，如核因子κB（Nuclear factor κB, NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路，以及肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）等促炎细胞因子。基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases, MMPs）等水解酶与软骨退化密切相关。
在此背景下，具有不同抗炎机制的植物疗法引起了广泛关注。其中，刺荨麻（Urtica dioica L.）因其不依赖前列腺素的抗炎机制而备受重视。其叶片提取物中的活性成分13-羟基十八碳三烯酸（13-hydroxyoctadecatrienoic acid, 13-HOTrE）被证明能抑制NF-κB的激活，调节多种促炎细胞因子，并可能影响软骨代谢。Hox alpha（HOXA）就是一种含有13-HOTrE的荨麻叶2-丙醇干提取物制成的成品植物药制剂（Finished phytotherapeutic product, FPP），在德国等地作为OTC药物用于缓解肌肉和关节疼痛。
材料与方法
本研究（SIPHARO研究，注册号EUPAS1000000564）是一项回顾性、探索性双队列研究，使用了来自德国疼痛电子登记系统（German Pain e-Registry, GPeR）的去个性化真实世界数据。数据涵盖2015年1月1日至2024年3月31日期间，首次报告使用OTC NSAIDs或HOXA治疗OA，并至少完成12周随访记录的患者。
通过倾向评分匹配（Propensity score matching, PSM）技术，基于年龄、性别、体重指数（Body mass index, BMI）、病程、疼痛部位、合并症和合并用药等协变量，最终为分析匹配了各1073名患者，形成HOXA队列（A组）和NSAIDs队列（B组）。NSAIDs组包括布洛芬、双氯芬酸、乙酰水杨酸、萘普生和非那宗等多种成分。
评估参数包括患者报告结局（Patient-reported measures, PRMs），如：使用100毫米视觉模拟量表（Visual analog scale, VAS）评估的24小时最低（LPI）、平均（API）和最高（HPI）疼痛强度；改良疼痛残疾指数（modified Pain Disability Index, mPDI）；使用退伍军人兰德12项健康调查（Veterans RAND 12-Item Health Survey, VR12）的躯体（PCS）和精神（MCS）成分评分评估的生活质量；以及药物不良反应（ADR）的发生情况、类型和治疗中断率。
主要复合终点定义为：未因ADR中止治疗且平均24小时疼痛强度（API）较基线有临床相关改善（≥20毫米VAS）的患者比例。次要终点包括各时间点疼痛强度、疼痛相关残疾和生活质量的改善，以及安全性和耐受性分析。
结果
患者特征与基线情况
匹配后，两组患者在人口统计学、合并症和基线疼痛特征上具有可比性。平均年龄为68.2±11.1岁，58.8%为女性。最常见受累关节为膝关节（77.2%）。基线时，两组平均API约为54.5毫米VAS，mPDI约为57.2毫米VAS，表明存在中度至重度疼痛和功能受限。
治疗与安全性
治疗维持率在HOXA组显著更高。至第12周，HOXA组仍有61.4%的患者持续治疗，而NSAIDs组仅为45.9%。这主要归因于NSAIDs组因ADR导致的停药率显著更高（第12周：25.2% vs 2.1%， p<0.001）。
在12周评估期内，HOXA组有13.1%的患者报告了共152例ADR，而NSAIDs组则有46.8%的患者报告了共789例ADR（p<0.001）。NSAIDs组最常见的ADR包括腹痛（20.8%）、消化不良（7.5%）、恶心（6.8%）和血压升高（5.5%）。对于所有评估的ADR，HOXA组的发生率均不高于NSAIDs组。
值得注意的是，在NSAIDs组中，伴有已知NSAIDs相关风险因素（如心血管、肾脏疾病或合用相关药物）的患者，其ADR发生率（54.3%）显著高于无风险因素者（33.4%），而在HOXA组中，无论有无风险因素，ADR发生率均较低且相似（约13%）。与此一致，NSAIDs组使用胃肠保护剂的患者比例从基线的10.7%显著上升至第12周的38.0%，而HOXA组仅从11.0%微升至13.0%。
镇痛疗效
两组治疗均显著减轻了疼痛。至第12周，HOXA组API从54.5±14.5毫米VAS降至14.2±5.1毫米VAS（相对降低-40.3%），NSAIDs组从54.6±14.4毫米VAS降至18.2±9.9毫米VAS（相对降低-36.4%）。组间比较显示，从第8周开始，HOXA组在API的改善上显著优于NSAIDs组（p<0.001），效应值（Cohen's d）在第12周达到0.506。在最低（LPI）和最高（HPI）疼痛强度的改善上，HOXA组的优势更为明显。
在疼痛相关残疾方面，HOXA组mPDI从57.2±11.8毫米VAS降至10.4±2.6毫米VAS，NSAIDs组降至16.0±9.3毫米VAS。HOXA组的改善程度显著更优（第12周效应值0.813）。在生活质量方面，两组VR12的躯体成分评分（PCS）均有显著改善，且HOXA组的改善显著优于NSAIDs组；精神成分评分（MCS）的改善两组间差异有限。
主要研究终点
达到主要复合终点（未因ADR停药且API改善≥20毫米VAS）的患者比例，在HOXA组为96.2%，在NSAIDs组为73.2%（p<0.001）。优比（Odds ratio, OR）为9.23，相对风险（Relative risk, RR）为7.02，需治数（Number needed to treat, NNT）为4，效应量（Phi系数）为0.319。
讨论
本研究首次在真实世界条件下，纵向比较了植物药制剂HOXA与传统口服NSAIDs治疗OA的安全性、耐受性和有效性。结果显示，使用HOXA进行自我治疗，在耐受性和镇痛效果方面均显示出优于传统NSAIDs的潜力。
HOXA的优势尤其体现在其显著更佳的安全性上。其ADR发生率低，且不因患者是否存在NSAIDs相关风险因素而显著变化，这与NSAIDs形成鲜明对比。机制上，HOXA的主要活性成分13-HOTrE通过抑制NF-κB等通路发挥抗炎作用，不同于NSAIDs的COX抑制途径，这可能是其具有不同安全性特征的原因。
此外，HOXA在缓解疼痛、改善功能和生活质量方面也表现出至少不劣于、甚至优于NSAIDs的效果。然而，由于本研究为回顾性观察设计，尽管采用了PSM以减少偏倚，但残留混杂因素的可能性依然存在。结果应被视为探索性和假设生成性的。
局限性
本研究的局限性包括其回顾性、非干预性设计，缺乏随机化和盲法。PSM过程排除了超过一半的登记人群，且无法控制未测量的混杂因素。患者自我选择和报告可能引入期望偏倚或回忆偏倚。12周的随访期对于评估长期效果和疾病修饰作用而言较短。此外，缺乏OA的影像学严重度分期信息。
结论
这项基于德国疼痛电子登记系统真实世界数据的回顾性分析表明，在OA患者中，使用口服植物药制剂HOXA进行自我治疗，与使用OTC NSAIDs相比，伴随更少的药物不良反应和更有利的多维结局（包括疼痛缓解、功能改善和安全性）。鉴于研究的回顾性和探索性，这些发现尚不能作为疗效优越性的确证，但提供了有价值的真实世界见解。需要更大规模的前瞻性、随机、安慰剂和活性对照试验来证实这些观察结果，并探索HOXA潜在的疾病修饰作用。
