《Acta Biomaterialia》：Bone regeneration, tendon fiber formation, and angiogenesis are enhanced by the multifaceted effects of biodegradable octacalcium phosphate and gelatin scaffold materials
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本文是一篇全面阐述磷酸八钙（OCP）及其复合材料在组织工程中多功能应用的权威综述。文章系统总结了OCP作为骨磷灰石晶体前体的独特结构特性、对成骨细胞、破骨细胞、肌腱干细胞及内皮细胞等多类型细胞的“多效激活”能力，并重点探讨了OCP与明胶（Gelatin）复合后，在促进骨、肌腱插入点（附着点）及血管（Angiogenesis）等多元组织协同再生中展现出的卓越性能与临床转化潜力，为开发“一材多用”的生物活性材料提供了新的科学视角与理论依据。
1. 引言
组织再生研究正通过结合细胞、生长因子和生物材料等多种组织工程技术蓬勃发展。在这些技术中，一种材料若能对多种细胞类型产生多样化作用，从而促进各自组织的再生，这一概念极具吸引力。磷酸八钙（OCP, Ca8H2(PO4)6·5H2O）正是一种具有此类潜力的候选材料。它被认为是骨磷灰石晶体的前体，并已被证实能够激活多种骨相关细胞，包括成骨细胞、破骨细胞、间充质干细胞/基质细胞、肌腱干细胞和内皮细胞等，展现出多效性的细胞激活能力。
2. 磷酸八钙的结构、化学与生物材料特性
OCP具有三斜晶系结构，其化学组成为Ca8H2(PO4)6·5H2O。其晶体结构中交替堆叠着缺钙羟基磷灰石（HA）样层和二水磷酸二钙样水化层。由于含有大量结晶水，OCP无法在烧结时保持单晶相，这限制了其作为单一材料直接成型的能力。然而，通过利用组织源性聚合物（如明胶）作为基质材料，可以改善OCP的脆性和操作性。
在生理条件下，OCP的溶解度顺序为：HA < β-磷酸三钙（β-TCP）< OCP。OCP是一种亚稳相，可以通过水解反应转化为更稳定的HA相，此过程伴随着Ca2+的摄取和无机磷酸根离子（Pi）的释放。OCP在生物体内的相转化过程，以及其表面吸附血清源性蛋白（如白蛋白、胎球蛋白）的特性，被认为是其生物活性的关键。
3. OCP激活多种细胞的能力
研究表明，OCP具有独特的多效性细胞激活能力，其机制可能统一于OCP水解过程中产生的离子浓度梯度、血清蛋白的吸附以及随后细胞内信号通路的激活。
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3.1.1. 成骨细胞分化：OCP能以剂量依赖的方式增强骨髓基质细胞（如ST2细胞）的早期成骨分化，伴随碱性磷酸酶（ALP）、I型胶原（Col-I）、Osterix等标志物mRNA表达的上调，并激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。
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3.1.2. 骨细胞分化：OCP可促进间充质干细胞（如IDG-SW3细胞）向骨细胞分化，上调骨硬化蛋白（SOST/Sclerostin）和成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的表达。
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3.1.3. 破骨细胞形成：OCP能通过刺激成骨细胞表达核因子κB受体活化因子配体（RANKL），诱导骨髓细胞形成抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）和Cathepsin K阳性的多核破骨细胞。
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3.1.4. 血管生成：在特定剂量范围内，OCP能促进人脐静脉内皮细胞（HUVECs）形成毛细血管样管状结构，并在大鼠颅骨缺损模型中，于新骨形成前增强血管生成，伴有内皮粘蛋白（Endomucin）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达。
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3.1.5. 成肌细胞分化：OCP还能上调成肌细胞（C2C12细胞）中肌源性分化因子（MyHC， MCK）和肌肉因子（FGF-2）的mRNA表达，促进肌管形成。
4. OCP与组织源性或合成高分子材料的复合材料制备
为克服OCP无法烧结成型的缺点，研究人员开发了OCP与多种聚合物的复合材料。其中，冻干法制备的多孔OCP/明胶复合材料因其优异的骨修复能力和临床转化前景而受到重点关注。
共沉淀法制备的OCP/明胶复合材料，其OCP晶体因引入了高密度刃位错而具有更高的溶解度和更快的水解速率，这与其独特的骨传导性和生物降解性相关。相比之下，OCP/聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）复合材料则展现了另一优势：OCP水解产生的质子可加速PLGA的降解，而PLGA的酸性降解产物又能反过来促进OCP的水解，这种相互促进的水解反应有助于增强材料的骨再生能力。
5. OCP/明胶骨替代材料
在动物模型实验中，OCP及其复合材料展现出卓越的骨再生能力。例如，在比较研究中，OCP诱导的骨形成比羟基磷灰石（HA）更广泛，且其骨形成过程持续且渐进。OCP/明胶复合材料植入大鼠股骨跨皮质骨缺损、兔肩袖肌腱插入部位及大鼠临界尺寸颅骨缺损后，均能有效增强编织骨形成（矿化骨形成的前体）、促进肌腱纤维再生和血管生成。组织形态学分析证实，与高孔隙率可吸收材料β-TCP相比，OCP/明胶植入诱导了更多的编织骨形成。
综上所述，OCP作为一种具有多效细胞激活能力的生物材料，当其与明胶等基质结合后，能够协同促进骨骼、肌腱-骨连接处（附着点）及血管网络等多重组织的再生。这种“一材多用”的特性不仅为生物材料科学提供了新原理，也为临床上修复复杂的复合组织缺损提供了极具前景的策略。目前，OCP/胶原和OCP/明胶复合材料已在日本分别于牙科和骨科领域实现商业化应用，这标志着其从基础研究向临床治疗迈出了坚实的一步。
