《Ageing Research Reviews》：Linking mitochondrial DNA release to neurodegeneration and cognitive decline
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mtDNA通过释放触发神经炎症并促进神经退行性疾病，其机制涉及线粒体功能障碍、自噬缺陷及cGAS-STING通路激活，靶向mtDNA保护与增强自噬是潜在治疗策略。
作者：方宗伟（Zongwei Fang）、卡塔琳娜·巴博萨（Catarina Barbosa）、丹妮拉·马里尼奥（Daniela Marinho）、丽塔·佩索托（Rita Peixoto）、伊尔德特·路易莎·费雷拉（Ildete Luísa Ferreira）、若昂·拉兰吉尼亚（Jo?o Laranjinha）、克里斯蒂娜·雷戈（A. Cristina Rego）
机构：CNC-UC（科英布拉大学神经科学与细胞生物学中心）和CiBB（科英布拉大学创新生物医学与生物技术中心），葡萄牙科英布拉3004-504
摘要
线粒体DNA（mtDNA）已被认为是神经退行性疾病中线粒体功能障碍与神经炎症之间的关键纽带。除了是氧化损伤的易感目标外，当mtDNA从线粒体中释放出来时，它还可以作为损伤相关分子模式，触发神经系统中的先天免疫信号通路。本文综述了目前关于mtDNA从线粒体释放到细胞质中的机制及其后续的细胞内和细胞外效应的研究，将mtDNA重新定义为炎症过程的主动驱动因素，而不仅仅是线粒体损伤的被动产物。我们讨论了线粒体质量控制缺陷（尤其是线粒体自噬和巨自噬的受损）如何促进受损mtDNA的积累，包括通过线粒体衍生的囊泡、外泌体或游离mtDNA的形式释放。通过整合线粒体功能障碍、免疫激活和清除途径，本文强调了线粒体-免疫轴在神经退行性和认知衰退中的核心作用，并确定了具有治疗干预潜力的上游分子靶点。
引言
线粒体是具有多种细胞代谢、信号传导和凋亡功能的动态细胞器。线粒体包含其自身的基因组——线粒体DNA（mtDNA），这是一种位于线粒体基质中的环状、无组蛋白的双链分子。这种重要的细胞器在神经退行性疾病中起着关键作用，部分原因是通过释放损伤相关分子模式（DAMPs），包括线粒体活性氧（ROS）、细胞色素c、钙（Ca2?）、线粒体转录因子A（TFAM）以及mtDNA本身（Clemente-Suárez等人，2023年）。在线粒体应激或凋亡的情况下，mtDNA可以释放到细胞质或细胞外环境中，触发促炎级联反应，从而导致神经元功能障碍和神经退行性疾病的进展（Zhang等人，2025年）。本文探讨了mtDNA在大脑中释放的机制，并研究了其在与年龄相关的过程、神经退行性和认知衰退中的作用，并进一步描述了可能的治疗策略。线粒体与线粒体DNA
每个线粒体包含多份mtDNA副本，这些mtDNA通过线粒体DNA聚合酶（也称为DNA聚合酶γ，POLγ）进行复制，该酶由POLG基因编码（位于核DNA中，nDNA）（Nunnari和Suomalainen，2012年）。mtDNA包含16,569个碱基对，编码电子传递链复合体的13种必需蛋白质、22种tRNA和2种rRNA（Anderson等人，1981年）。人类mtDNA编码的蛋白质包括七种NADH脱氢酶（复合体I）亚基等。mtDNA的氧化及其向细胞质的释放
mtDNA特别容易受到氧化损伤，主要是因为它靠近线粒体内膜，而线粒体内膜是ROS生成的主要场所（Yakes和Van Houten，1997年）。线粒体产生的ROS可以抑制TFAM介导的mtDNA维护，例如通过减少TFAM的转录和增强Lon蛋白酶介导的TFAM降解（Zhao等人，2021年）。由于缺乏保护性组蛋白以及相对开放的线粒体结构，mtDNA更容易受到氧化损伤。mtDNA释放介导的炎症过程激活
释放到细胞质中的mtDNA会通过cGAS-STING通路以及NOD-、LRR-和pyrin结构域蛋白3（NLRP3）相关的炎性小体激活引发炎症反应（见图1）。cGAS是一种双链DNA（dsDNA）结合蛋白，位于细胞核中，与染色质紧密结合因此处于非活性状态（Volkman等人，2019年）；当它进入细胞质后，cGAS会与从细胞核释放的nDNA或mtDNA结合。mtDNA释放对线粒体自噬的影响
mtDNA损伤被认为是导致线粒体自噬受损的关键因素，它破坏了线粒体功能、损伤感知和线粒体自噬信号之间的协调。ROS既是线粒体功能障碍的原因，也是其结果，这会损害细胞的能量产生能力，并增加mtDNA向细胞质泄漏的可能性。去极化的线粒体会成为PINK1/Parkin介导的线粒体自噬的目标。mtDNA释放对大脑的影响
mtDNA的释放通过引发神经炎症和导致神经元功能障碍，在神经退行性疾病的发病机制中起作用（Shang等人，2023年）。其中一个关键机制是海马神经元中N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的激活，这会诱导持续的Ca2?流入，从而导致线粒体Ca2?过载、短暂的去极化和ROS的产生，进而触发Parkin/PINK1依赖的线粒体自噬作为适应性反应。循环mtDNA是否是神经退行性的生物标志物？
检测血清或脑脊液（CSF）中的cf-mtDNA水平可能有助于了解神经退行性疾病的发病和进展。携带Parkin或PINK1突变的帕金森病患者表现出循环cf-mtDNA和血清IL-6水平升高，这反映了与线粒体损伤相关的炎症，突显了外周检测mtDNA作为疾病生物标志物的潜力（Borsche等人，2020年）。然而，对脑室CSF的尸检分析显示……线粒体自噬增强剂和mtDNA的保护作为新兴的治疗靶点
保持mtDNA的完整性已成为一种有前景的治疗策略，通过抑制mtDNA的释放、增强线粒体自噬、抑制mtDNA驱动的炎症信号（例如通过cGAS–STING抑制）以及加强mtDNA的保护机制来实现（Zhang等人，2025年，综述）。天然线粒体自噬增强剂，如尿石素A、烟酰胺核苷和线粒体靶向抗氧化剂，已显示出有希望的效果。结论
越来越多的证据表明，mtDNA不仅仅是一个易受年龄相关线粒体功能障碍影响的靶点，而是一个活跃的信号实体，它将线粒体应激与整个衰老过程中的慢性炎症联系起来。多种依赖于具体环境的途径，包括OMM通透性改变、通道介导的释放和线粒体衍生的囊泡（MDVs），共同调节mtDNA在细胞质和细胞外的分布，这一过程受到线粒体自噬和溶酶体功能逐渐下降的严重影响。资金来源
本研究得到了欧洲区域发展基金（ERDF）的支持，通过Centro 2020区域运营计划以及COMPETE 2020和2030（竞争力与国际化运营计划）和葡萄牙国家资金（通过FCT——科学技术基金会）的资助，项目参考编号为COMPETE2030-FEDER-00698100，编号15866，LA/P/0058/2020 [DOI: 10.54499/LA/P/0058/2020]，UID/04539/2025和UID/PRR/4539/2025，以及FCT博士生奖学金。作者贡献声明
方宗伟（ZF）、卡塔琳娜·巴博萨（CB）、丹妮拉·马里尼奥（DM）、丽塔·佩索托（RP）和伊尔德特·路易莎·费雷拉（ILF）撰写了手稿；若昂·拉兰吉尼亚（JL）和克里斯蒂娜·雷戈（ACR）对手稿进行了修订。所有作者均阅读并批准了最终版本的手稿。利益冲突声明
所有作者在本手稿中不存在需要披露的潜在利益冲突或相关的财务利益。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
