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本文综述了11项研究，探讨年龄相关呼吸挥发性有机物（VOCs）的变化及其作为生物标志物的潜力。尽管烷烃、异戊二烯等VOCs在不同研究中被频繁提及，但缺乏统一的标准。结合机器学习与高分辨率分析技术，未来有望提升VOCs在衰老监测中的应用。
Kartini I Vosshage | James R Swift | Ayoung Kim | Katherine Brooke-Wavell | Andrea Soltoggio | Alexandra Stolzing | Matthew A Turner
拉夫堡大学化学系，英国莱斯特郡拉夫堡 LE11 3TU
摘要
人口老龄化趋势给医疗系统带来了重大挑战，尤其是在监测与年龄相关的生理衰退方面。衰老是一个复杂的多因素过程，没有特定的症状表现，受到生活方式、环境暴露、饮食和潜在健康状况的影响。确定可靠的衰老生物标志物可以实现早期干预，提高预后准确性，并减轻医疗负担。呼出气体分析是一个有前景的方法，其中挥发性有机化合物（VOCs）为了解生理状态提供了无创的窗口。呼出气体中的VOCs分析在癌症和肺部疾病的检测方面显示出潜力，并已被用作代谢紊乱和哮喘等疾病的诊断工具。本综述分析了11项研究，这些研究探讨了呼出气体中VOCs的年龄依赖性变化，重点关注分析方法、化合物重叠以及机制相关性。通过使用与呼吸、VOCs和衰老相关的关键词，在四个数据库中搜索了2000年至2024年间的出版物。常见的与年龄相关的VOCs包括烷烃、异戊二烯和丙酮，但由于方法学差异，不同研究中的功能团趋势有所不同。几种VOCs与NF-κB、Nrf2-Keap1和PI3K/Akt等与衰老相关的通路有关，表明它们可能不仅仅是简单的关联。尽管尚未形成共识性的生物标志物，但将先进的分析平台与基于人工智能的数据解释相结合，为开发可靠的基于呼吸的衰老诊断方法带来了希望。
引言
60岁及以上的人口数量正在以前所未有的速度增长，预计到2050年将达到21亿（世界卫生组织，2024年）。这一人口结构变化带来了诸多挑战，尤其是在医疗领域，因为年龄的增长与对医疗服务的更大依赖性密切相关。
衰老可以定义为生理功能随时间的退化，可以从细胞、代谢、结构或临床角度进行探讨（Gilbert，2000年）。这是一个复杂的多因素过程，不一定与一个人的实际年龄相关；健康状况、环境和生活方式等因素也具有重要影响。此外，这一过程具有不可预测性且缺乏症状特异性，这进一步增加了监测其进展的难度。一个潜在的解决方案是识别可靠的衰老生物标志物。这有助于及时进行医疗干预，以防止或减缓虚弱程度的加剧，预测未来的社区健康需求，并减轻老龄化人口对医疗系统的压力（Sepúlveda等人，2022年）。
生物标志物可以定义为生物状态或条件的可测量指标，常用于评估健康状况、疾病进展或治疗效果。提供有关生物过程客观数据的分子、基因、特征或生理变化可以被归类为生物标志物。目前，已经提出了一系列与衰老相关的生物标志物，包括DNA甲基化、转录组学、蛋白质组学、脂质组学和混合标志物组合（Bortz等人，2023年；Hartmann等人，2021年；Tao等人，2024年）。表1简要比较了现有的生物标志物与呼吸组学研究的适用性。为了更深入地分析这些生物标志物，我们推荐了以下近期综述（Ko?ar等人，2026年；Tay等人，2025年；Ibá?ez de Opakua等人，2025年），因为这超出了本综述的范围。呼吸组学可以被视为代谢组学的一个子类别，就像炎症时钟是蛋白质组学时钟的一个子类别一样。
呼出气体作为一种了解人体代谢状态和细胞生理的替代方法，越来越受到关注（de Hoffmann和Stroobant，2007年；Pelling等人，2023年；Smith和?paněl，2007年）。人类呼吸由气体、水蒸气和挥发性有机化合物（VOCs）组成。VOCs特别值得关注，因为这些含碳的气态分子通常是体内生化反应的副产品（Miekisch等人，2004年；Walsh等人，2023年）。这些化合物通常是小分子（例如C5-C20），分子量低于500道尔顿，沸点低（<250°C），蒸气压高（在273 K时>0.01 kPa）（Rowan，2011年；Tejero Rioseras等人，2017年）。尽管VOCs在呼吸中的含量极低（ppm/ppb/ppt），但它们可以提供有关人体生理状态的信息。呼吸生物标志物已用于哮喘和器官移植排斥等疾病的诊断、治疗反应监测和预后预测（Vassilenko等人，2023年）。在呼吸基质中快速且无创地采样VOCs为监测老龄化人群的衰老过程提供了有利的方法（Ibrahim等人，2021年；Moura等人，2023年）。然而，据我们所知，目前尚无共识性的基于呼吸的衰老生物标志物。
高分辨率多维气相色谱和飞行时间质谱技术的最新进展，能够分离和鉴定非常低丰度（皮克到飞克级别）的分子，加速了呼吸组学研究（Issitt等人，2022年）。此外，电子鼻（eNOSE）和金属氧化物半导体（MOS）等呼吸分析传感器的发展也使测试变得更加便捷。这些进步反映在过去15年中呼吸组学研究的显著增加。这一趋势在图1中有所体现。
搜索策略和信息来源
文献搜索在PubMed、Cochrane Library、Web of Science和Scopus上进行，搜索范围是2000年12月1日至2024年12月1日期间以英语发表的研究，使用关键词“volatile organic compounds”（挥发性有机化合物）、“VOC”（VOCs）、“breath”（呼吸）和“biomarkers”（生物标志物）。然后根据这些研究与衰老的相关性以及第2.2节中概述的资格标准进行筛选。共有11项研究符合标准并被纳入综述。研究选择过程在PRISMA框架中有所说明。
出版物选择和研究质量评估
符合我们资格标准的11项研究列在表2中。虽然所有研究都关注衰老对呼出气体中VOCs的影响，但使用的方法各不相同。提取了参与者的特征、采样方法、分析方法和预浓缩方法进行比较。表3概述了潜在的偏倚风险和适用性问题。
背景
呼吸组学研究会产生大量复杂的数据集，其中每个个体收集的数据
衰老文献中功能团和化合物的分布
图4展示了文献中观察到的功能团的可视化表示。还显示了每项研究中识别出的每种功能团中的化合物数量以及每种组的百分比丰度。不同研究之间存在一些功能团的重叠，尤其是烷烃、烯烃和酮类。然而，应该考虑到许多研究采取的针对性方法，导致某些功能团（如烷烃）被预先筛选。
来自呼吸以外来源的挥发性物质
我们对呼吸中VOCs来源的理解仍然有限，尽管有证据表明其中相当一部分来自内源性组织代谢。使用细胞培养进行VOC分析的研究有助于阐明VOCs的生化来源及其在不同细胞类型中的作用；然而，迄今为止尚未发表专注于衰老的研究（Filipiak等人，2016年）。为了更全面地了解VOC的来源，可以研究
利用机器学习发现衰老生物标志物
衰老的进展以及脆弱性和生理储备减少的情况可以通过VOC谱中的复杂模式变化表现出来。与其说是特定生物标志物的存在或缺失，不如说是VOC谱中的微妙关系更能揭示衰老和虚弱。基于这一假设，基于机器学习和模式识别的计算工具的增强能力特别适合用于
结论
本综述展示了呼吸组学和VOC分析作为非侵入性技术评估生物衰老的潜力。虽然尚未就单一基于呼吸的生物标志物达成共识，但醛类和烷烃等功能团在多项研究中显示出前景，并且与NF-κB、Nrf2-Keap1和PI3K/Akt等与衰老相关的通路具有机制相关性。然而，多种分析技术和方法的存在阻碍了标准化工作的进展。
资金来源
由Wellcome Leap的Dynamic Resilience Program资助（Temasek Trust共同资助）。
CRediT作者贡献声明
K. I. Vosshage：1引言，2方法，3结果，4衰老文献中功能团和化合物的分布，7结论及第5、6节的审阅；M. A. Turner：概念化，校对，摘要；J. R. Swift：审阅的手稿；A. Kim：图形摘要；K. Brooke-Wavell：审阅的手稿；A. Stolzing：收集相关出版物，第5节；A. Soltoggio：第6节
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Matthew Turner报告称获得了Wellcome Leap Fund的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
