《Autoimmunity Reviews》：Hyaluronic acid fillers in systemic sclerosis and localized scleroderma: A systematic review
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本系统综述评估了透明质酸（HA）填充剂在系统性硬化症（SSc）和硬皮病（morphea）患者中的疗效与安全性。纳入19项研究（8例报告，7例系列研究，4项前瞻性研究），显示HA填充剂可有效改善面部美容及口开度，未观察到疾病复发。结论为HA填充剂安全有效，但需更多随机对照试验验证。
阿丽亚娜·格库维（Arriana Gkouvi）| 内克塔里奥斯-马里奥斯·利亚皮斯（Nektarios-Marios Liapis）| 埃夫特菲·扎菲里乌（Efterpi Zafiriou）| 迪米特里奥斯·P·博格达诺斯（Dimitrios P. Bogdanos）| 克里斯蒂娜·G·卡西亚里（Christina G. Katsiari）| 特奥多拉·西莫普卢（Theodora Simopoulou）
希腊塞萨利大学（University of Thessaly）健康科学学院医学院风湿病学与临床免疫学系，Biopolis，GR-41223 拉里萨（Larissa）
摘要
引言
系统性硬化症（SSc）或硬皮病（morphea）患者越来越多地咨询美容治疗，因为这些疾病常常导致面部畸形，如口角过小（microstomia）、嘴唇变薄、皮肤硬化斑块或皮肤萎缩。传统上，风湿病专家优先考虑免疫抑制和疾病控制，但往往忽视了患者的美学需求。在现有的干预措施中，透明质酸（HA）填充剂是一种微创方法，然而关于其在这些患者中的疗效和安全性信息仍然不足。
目的
本系统评价旨在探讨透明质酸填充剂在系统性硬化症或硬皮病患者中的应用现状。
方法
从研究开始到2025年1月，在PubMed、CENTRAL和
clinicaltrials.gov中进行了文献检索。两名独立评审员审查了相关研究并提取了数据，包括患者数量、疾病类型、透明质酸填充剂的详细信息、使用技术、其他治疗方法、免疫抑制情况、患者报告的结果以及随访情况等。
结果
共有19项研究符合纳入标准，包括8篇病例报告、7篇病例系列和4项前瞻性干预研究（其中1项为对照研究）。最常见的注射部位是额头、下巴和口周区域。一些研究使用了辅助治疗，如肉毒杆菌毒素或富血小板血浆（PRP）。透明质酸填充剂与患者满意度和良好的美容效果密切相关。在系统性硬化症患者中，口腔开口范围有所改善，口角过小的症状也有所缓解。然而，有一项对照研究显示，与自体脂肪移植相比，透明质酸填充剂在改善口腔开口方面没有显著效果。非炎症性硬皮病病变对治疗的反应似乎更好。不良事件较轻，没有出现疾病加重的情况。
结论
透明质酸填充剂似乎是一种安全且微创的疗法，能够同时解决系统性硬化症或硬皮病患者的功能性和美学问题。需要进一步的随机对照试验来明确其适应症、持久性和长期安全性。
引言
硬皮病和系统性硬化症（SSc）都是以纤维化为特征的硬化性疾病[1]。硬皮病主要影响皮肤和皮下脂肪，而系统性硬化症是一种慢性自身免疫性疾病，会累及多个器官[2]。除了皮肤病变外，系统性硬化症还影响肺部、心脏和胃肠道等多个系统，可能导致严重的并发症，如间质性肺病、肺动脉高压、心肌病和硬皮病肾危象，这些并发症显著增加了患者的发病率和死亡率[2]。
系统性硬化症的发病机制涉及免疫失调、血管病变和成纤维细胞活化，从而导致细胞外基质积聚[3]。微血管改变表现为雷诺现象（Raynaud's phenomenon）和指甲皱襞毛细血管镜异常；而免疫活化（通过系统性硬化症相关的自身抗体如抗拓扑异构酶I（anti-Topo；以前称为anti-Scl-70）、抗着丝粒体和抗聚合酶III）通常在临床纤维化之前就已出现[2],[3]。皮肤增厚是系统性硬化症的典型特征，这一名称来源于希腊语中的“硬化”（scleros）和“皮肤”（derma）。皮肤受累的程度各不相同，由此分为两种亚型：局限性系统性硬化症（lSSc），主要影响肘部和膝盖以下区域以及面部；弥漫性系统性硬化症（dSSc），面部也常受累[4],[5]。相比之下，硬皮病表现为局限于皮肤和皮下组织的局部硬化区域[4]。在2.4%的硬皮病患者中，面部受累较为明显，常常导致容貌受损和功能障碍[5]。
系统性硬化症的一个典型皮肤表现是口面部受累，这会显著影响生活质量[6]。其特征包括嘴唇变薄、口周出现放射状皱纹（称为“烟草袋口”），面部纤维化会导致面部皱纹消失，使面部看起来像面具一样毫无表情。口周纤维化会导致口角过小和唇缘变薄，患者进食和表达能力受限，从而影响其对外貌的满意度[7]。皮肤硬化和弹性丧失会导致口腔开口能力下降[8]。口角过小与营养不良和体重下降密切相关，进而影响患者的预后[9]。基线时的口腔开口程度与疾病严重程度相关，而最大开口宽度小于30毫米与较差的30年生存率和肺动脉高压风险相关[10]。
在风湿病学实践中，重点是通过免疫抑制和密切监测器官受累情况来实现疾病缓解，尤其是在系统性硬化症患者中。对于美容问题的处理仍然有限，因为关于最佳矫正方法的资料较少[11]。在各种选择中，基于透明质酸（HA）的软组织填充剂因成本较低、使用方便且免疫原性较低而成为体积增大的常用方法[12],[13]。透明质酸是一种天然存在的糖胺聚糖，存在于细胞外基质中，通过保持水分、促进角质形成细胞增殖和胶原蛋白生成来增加组织体积[11]。虽然所有透明质酸填充剂的成分相同，但它们的物理化学性质（如颗粒大小、粘弹性特征和交联程度）各不相同[14]。最具临床意义的参数是弹性模量（G'）。弹性模量较高的填充剂更为坚固，适用于需要提升的部位（如下巴或下颌线）；弹性模量较低的填充剂则较为柔软，更适合细腻区域[14]。
由于疾病的进行性纤维化特性，美容干预具有一定的挑战性。许多医生担心美容治疗后疾病可能会加重。在结缔组织疾病患者中使用真皮填充剂一直存在争议，因为存在抗原刺激导致疾病加重的风险[15]。交联程度较高的透明质酸填充剂被认为具有更高的免疫原性风险，并有报道称会出现延迟发生的免疫介导性结节[16]。
尽管存在这些担忧，但真皮填充剂在改善功能障碍和面部不对称方面的潜在益处仍值得进一步研究。随着人们对患者生活质量的关注度提高，有必要更清楚地了解其安全性、潜在风险和治疗效果。本系统评价的目的是总结关于透明质酸填充剂在系统性硬化症（尤其是硬皮病和硬皮病患者中应用的现有证据。
研究方案和检索策略
本评价采用了系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）[17]以及无需荟萃分析的合成方法（SWiM）[18]。研究问题以PICOS格式（人群、干预措施、比较对象、结果、研究设计）详细列出，详见表1。系统评价和无需荟萃分析的合成方案已注册在Open Science Framework（osf.io/a6dzn/?view_only=92a003e68cb948d88645fb370204f4b7）。
两项
符合纳入标准的研究
共识别出580项研究，去除10项重复项后，对570项研究进行了标题和摘要级别的评估。其中82项研究被全文审阅。符合纳入标准的研究包括19篇病例报告[25],[26],[27],[28],[29],[30],[31],[32]、7篇病例系列[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39]、1项前瞻性干预病例系列[40]、1项非随机对照试验[41]和2项单臂前瞻性研究[42],[43]。
讨论
这是首次系统评价透明质酸填充剂在系统性硬化症患者中的应用效果。总体而言，现有研究表明，透明质酸填充剂可能改善患者的容貌，并在某些情况下改善功能参数（如口腔开口范围）。然而，尽管现有研究显示了潜在的益处，但证据仍然有限且多为描述性研究，这一点需要强调。在硬皮病或ECDS患者中，透明质酸填充剂……
结论
本系统评价表明，透明质酸填充剂是一种安全有效的微创干预方法，适用于疾病活动度较低的患者。需要更多的研究，特别是随机对照试验，以确认其在系统性硬化症或硬皮病患者中的实际疗效。
资金支持
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
利益冲突声明
AG：未声明；NML：未声明；EZ：未声明；DPB：未声明；CGK：未声明；TS：未声明。
