牙周炎是一种具有多种病因的严重感染性疾病，存在局部和全身性的促进因素[1]。它是牙周支持组织的慢性炎症，可导致牙槽骨吸收和牙周袋形成，最终引发牙齿丧失[2]。牙周炎的全球影响超过5亿人，其患病率持续上升[3]，严重影响患者的生活质量，并带来重大的社会、健康和经济后果。流行病学研究表明，牙周炎与多种慢性炎症性疾病之间存在密切关联，包括心血管疾病、神经退行性疾病、内分泌疾病和自身免疫性疾病[4, 5, 6]。慢性炎症通常与全身钙水平的变化有关[7]。血液中的钙水平和骨骼稳态受甲状旁腺激素（PTH）水平的显著调控[8]。然而，关于原发性甲状旁腺功能亢进（pHPT）与牙周炎之间的关联研究仍然有限。
作为内分泌疾病，原发性甲状旁腺功能亢进（pHPT）的发病率位居第三[9]。约10%的pHPT病例与遗传性疾病相关，主要表现为常染色体显性遗传[10]。pHPT的典型特征是由于PTH过度分泌导致钙浓度升高，最常见的原因是甲状旁腺腺瘤[11, 12]。口腔中的pHPT病变主要表现为牙周组织破坏，这与骨转换增加有关，最终导致牙齿丧失，尤其是在影像学检查中可见下颌骨透射区消失以及硬膜层丧失这一病理特征，这与牙周炎的临床表现相似[13]。一项人群研究表明，在甲状旁腺切除术前，游离钙（S-Ca2+）浓度较高会导致预后不良的牙齿数量增加，进而需要拔牙[14]。Cardoso等人发现，家族性甲状旁腺功能亢进患者的年龄比散发性患者更年轻，且牙周参数（如牙龈出血、牙龈退缩、平均探针深度、牙齿松动和牙齿丧失）更为严重[15]。尽管pHPT与牙周组织破坏有显著关联，但其与这些症状之间的因果关系仍不明确。
传统流行病学研究中得出因果结论的能力受到混杂因素和反向因果关系的限制[16]。孟德尔随机化（MR）方法通过使用遗传变异作为感兴趣的暴露因素的工具变量来克服这些限制。与观察性研究不同，后者由于未测量的混杂因素而常常产生偏倚结果，而MR在使用了有效的遗传工具变量（GIV）的情况下可以设计性地处理混杂因素[17]。随着全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据的日益普及，这种方法得以实施。
在本研究中，我们利用孟德尔随机化分析来证明甲状旁腺功能亢进与牙周炎之间的关系，其中遗传变异作为感兴趣的暴露因素的工具变量。此外，在牙周炎进展过程中，可以在牙龈组织和龈沟液（GCF）中检测到炎症因子及相关细胞因子的动态变化[18, 19]。基于其他关于牙周疾病与糖尿病和类风湿关节炎等疾病的共病关系的研究，牙龈组织和龈沟液（GCF）中的生物标志物变化能够可靠地反映牙周组织的炎症状态[20, 21]。此外，内分泌功能障碍会加重牙龈炎症并破坏骨形成与骨吸收之间的平衡[22, 23, 24]。因此，我们在牙龈组织和GCF中检测了PTH和炎症因子。此外，我们还探讨了甲状旁腺功能亢进影响牙周炎的分子机制。考虑到甲状旁腺功能亢进可以影响钙离子水平，而内质网（ER）是最大的钙储存库[25, 26]，我们研究了PTH、内质网与牙周炎之间的相互关系。PTH通过激活内质网应激信号通路来促进成骨细胞分化[27]。内质网应激一直被认为是炎症性疾病中的关键因素[28]。目前尚不清楚PTH是否可以通过内质网应激影响牙周组织的炎症水平。
牙周炎与许多系统性疾病具有共同的环境、生活方式和遗传风险因素，以及相似的免疫病理机制[29, 30, 31]。牙周炎与心血管疾病、类风湿关节炎、糖尿病和呼吸系统疾病之间的共病关系已得到充分证实[25, 26, 27]，牙周炎也具有慢性非传染性系统性疾病中的促炎状态[28]。牙周炎与系统性疾病之间的双向关系强调了其在系统性疾病动态中的潜在作用，而不仅仅是局部感染[29]。为了阐明其在相互关联的共病条件中的确切功能，有必要探索甲状旁腺功能亢进–牙周炎–钙–内质网应激轴在调节疾病易感性和进展中的作用。为了弥合流行病学关联与分子机制之间的认知差距，本研究结合了两个互补的假设。首先，遗传易感性对pHPT的因果关联增加了牙周炎的风险，这种致病效应由PTH诱导的内质网应激介导。作为主要的细胞内钙储存库，内质网会因PTH引起的钙稳态失衡而产生应激反应，从而成为牙周炎症的关键调节环节。通过结合孟德尔随机化验证因果关系，并通过临床、动物和细胞实验剖析内质网应激通路，我们验证了一个完整的因果机制链。这为pHPT相关的牙周炎提供了因果证据和可行的分子靶点。此外，本研究旨在促进pHPT的早期检测和预防，因为其症状往往隐蔽且容易被忽视。牙周炎可能作为一个早期预警信号，有助于及时筛查无症状或轻度pHPT，从而预防进一步的系统并发症，尤其是在年轻患者中。
